Безопасность повторного использования даратумумаба при рецидивирующей или рефрактерной гемолитической анемии, опосредованной аутоиммунными антителами (DARA-AIHA)

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) представляет собой гематологическое заболевание, при котором эритроциты поражаются и разрушаются аутоантителами, вырабатываемыми иммунной системой, в частности В-клетками и плазматическими клетками. Он может быть либо идиопатическим, либо вторичным по отношению к другим аутоиммунным состояниям, но обычно связан с лимфопролиферативными заболеваниями, такими как ХЛЛ или индолентные лимфомы. Это довольно редкое состояние, которое затрагивает примерно 17 человек на 100 000 человек в течение их жизни.

К сожалению, АИГА часто трудно поддается лечению. Целью лечения является достижение и поддержание концентрации гемоглобина выше 10 г/дл. Исторически лечение включало использование относительно высоких доз стероидов (например, 1 мг/кг) с последующим длительным снижением дозы. Согласно обзорной статье, 80% пациентов первоначально реагируют на терапию кортикостероидами, но одни стероиды часто не «излечивают» заболевание, поскольку стероиды не устраняют клон, продуцирующий антитела против эритроцитов. Фактически, только 20% пациентов, получавших стероидную терапию первой линии, выздоравливают, а 15-20% пациентов нуждаются в поддерживающих дозах преднизолона выше 15 мг в день. Это подвергает пациентов риску долгосрочных побочных эффектов стероидов, включая инфекции, остеопороз, асептический некроз суставов, диабет и гипертонию.

Открытие ритуксимаба улучшило результаты лечения АМСЗ. Ритуксимаб — это моноклональное антитело против CD20, маркера В-клеток, которое в настоящее время одобрено как в качестве терапии первой линии, так и при рецидивирующей/рефрактерной АИГА. Он работает путем истощения CD20-позитивных В-клеток, которые производят аутоантитела.

Ранние исследования показали, что добавление ритуксимаба к стероидам в качестве терапии первой линии улучшало результаты по сравнению с монотерапией стероидами. В одном исследовании такое же число пациентов ответило на ритуксимаб и стероиды по сравнению с монотерапией стероидами, но продолжительность ответа была значительно лучше в группе ритуксимаба. Среди ответивших на лечение через 36 месяцев 70% против 45% пациентов, получавших комбинированное лечение по сравнению с только стероидами, все еще находились в стадии ремиссии.

Однако, несмотря на эти успехи, некоторые пациенты либо не реагируют на ритуксимаб (20-30%), либо вынуждены оставаться на неприемлемо высоких дозах стероидов для контроля гемолиза. Кроме того, у многих рецидивов после терапии ритуксимабом. В этот момент обычно рекомендуется спленэктомия, но она имеет показатель излечения только 20%, является инвазивной и сопровождается долгосрочными последствиями риска образования тромбов и инфекции. После спленэктомии пациенты получают множество других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн, микофенолят, циклоспорин или циклофосфамид, но они обычно требуют длительного применения и имеют плохой профиль побочных эффектов (инфекции, гепатотоксичность, почечная токсичность, лимфома и т. д.). ), и часто неэффективны.

Учитывая потребность в терапевтических вариантах для пациентов с рефрактерным или рецидивирующим АИГА, которые уже получали лечение стероидами и ритуксимабом, в этом исследовании предлагается использовать терапию даратумумабом в этой популяции пациентов. Даратумумаб представляет собой CD38-направленное цитолитическое моноклональное антитело, одобренное для применения у пациентов с множественной миеломой. CD38 является привлекательной мишенью при АИГА, поскольку он экспрессируется не только на В-клетках, но и на плазматических клетках, на которые ритуксимаб не действует (см. рисунок ниже, иллюстрирующий эволюцию маркеров CD при созревании В-клеток). Плазматические клетки CD38+ могут быть важным источником резистентности к ритуксимабу, поскольку они могут сохраняться в течение длительного времени и продолжать продуцировать антитела против эритроцитов (эритроцитов).

В поддержку гипотезы исследователей, отчет о клиническом случае трех пациентов после аллогенной трансплантации с АИГА, рефрактерных к стероидам, ритуксимабу и ингибированию протеосом, получавших даратумумаб, показал многообещающие результаты. Двое из трех пациентов были вылечены, в то время как у третьего пациента наблюдался временный ответ, и восемь месяцев спустя у него возник рецидив. Аналогичные результаты были получены и другими учреждениями, опять же в форме отчета о болезни. Кроме того, даратумумаб успешно применялся при рефрактерной иммунной тромбоцитопении (ИТП) в посттрансплантационных условиях.

Кроме того, здесь, в Дартмуте, клиницисты имеют непродолжительную историю применения не по назначению у 20-летнего мужчины с рефрактерным синдромом Эванса, включая АИГА, ИТП и аутоиммунную нейтропению. На протяжении многих лет он получал несколько линий иммунодепрессантов, но у него была резистентность или быстро рецидив после всех видов лечения. Основываясь на приведенной выше литературе, команда гематологов попробовала даратумумаб, который дал значительное улучшение во всех клеточных линиях в течение 2 недель. Затем его перевели в Национальный институт здравоохранения, где ему сделали аллогенную трансплантацию стволовых клеток, что было бы невозможно без предварительного контроля над его аутоиммунной цитопенией с помощью терапии даратумумабом.

Исследователи этого исследования обнаружили, что даратумумаб подкожно безопасен и хорошо переносится при лечении множественной миеломы. Учитывая веские научные обоснования для поддержки использования даратумумаба при лечении пациентов с рецидивирующим/рефрактерным АИГА, это исследование направлено на изучение безопасности даратумумаба у этой новой популяции пациентов. Исследователи рассчитывают продемонстрировать безопасность лечения даратумумабом у пациентов с АИГА и наблюдать клинический ответ, что будет способствовать будущим более масштабным клиническим испытаниям.

Как упоминалось ранее, даратумумаб п/к был изучен и одобрен для лечения множественной миеломы и амилоидоза легких цепей. Следует отметить, что в литературе сообщается о различной фармакокинетике при каждом заболевании; считается, что это, возможно, отражает различную нагрузку плазматических клеток между заболеваниями. Период полувыведения, связанный с линейным клиренсом даратумумаба, составляет 20 дней у пациентов с множественной миеломой и 28 дней у пациентов с амилоидозом легких цепей, согласно этикетке продукта Дарсалекс Фаспро. Фармакокинетика даратумумаба у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным АИГА неизвестна и может отличаться от других показаний к применению даратумумаба. Чтобы изучить это, исследователи будут измерять уровни даратумумаба на исходном уровне, еженедельно перед лечением, а затем в моменты времени через 14 и 28 дней после последней дозы. Концентрации Cmin (Ctrough) даратумумба в сыворотке будут измеряться в Общем ресурсе клинической фармакологии с использованием коммерчески доступного анализа ELISA (Eagle Biosciences). Соответствующее моделирование с использованием программного обеспечения WinNonLn для фармакокинетики-фармакодинамии (PK-PD) будет использоваться для определения основного фармакокинетического параметра и изучения PK-PD с использованием нелинейных моделей, таких как модель Sigmoid Emax.

Кроме того, поскольку гипотеза исследователя основана на его ожидании того, что даратумумаб убьет плазматические клетки, ответственные за выработку антител к эритроцитам, исследователи также будут измерять уровни антител к эритроцитам на исходном уровне, на 6-й неделе лечения, а затем через 3 месяца после последней дозы; Уровни антител к эритроцитам будут сравниваться с клиническим ответом для оценки потенциальной корреляции. Исследователи понимают, что даратумумаб действительно связывается с эритроцитами посредством низкой экспрессии CD38 на эритроцитах. Однако директор банка крови Медицинского центра Дартмут-Хичкок считает, что путем предварительной обработки тестируемых клеток для удаления CD38 исследователи могут эффективно удалить даратумумаб из образца и, следовательно, перейти к использованию методов разбавления для количественного определения уровня анти-эритроцитов.