重新利用 Daratumumab 治疗复发性或难治性自身免疫抗体介导的溶血性贫血的安全性 (DARA-AIHA)

自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 是一种血液病，其中红细胞被免疫系统产生的自身抗体靶向并破坏，特别是 B 细胞和浆细胞。 它可以是特发性的，也可以是继发于其他自身免疫性疾病的，但通常与淋巴组织增生性疾病有关，例如 CLL 或惰性淋巴瘤。 这是一种相当罕见的情况，估计一生中每 10 万人中就有 17 人受到影响。

不幸的是，AIHA 通常很难治疗。 治疗的目标是达到并维持血红蛋白浓度高于 10 g/dL。 历史上的治疗包括使用相对高剂量的类固醇（即 1 mg/kg），然后是长时间的减量。 根据一篇评论文章，80% 的患者最初对皮质类固醇治疗有反应，但单独使用类固醇通常不能“治愈”这种疾病，因为类固醇不能消除产生抗 RBC 抗体的克隆。 事实上，只有 20% 接受一线类固醇治疗的患者可以治愈，并且 15-20% 的患者需要每天维持 15 毫克以上的泼尼松剂量。 这使患者面临长期类固醇副作用的风险，包括感染、骨质疏松症、无菌性关节坏死、糖尿病和高血压。

利妥昔单抗的发现改善了 AIHA 的结果。 利妥昔单抗是一种针对 CD20 的单克隆抗体，CD20 是 B 细胞的标志物，现已获准用于一线治疗以及复发/难治性 AIHA。 它通过耗尽产生自身抗体的 CD20 阳性 B 细胞起作用。

早期研究表明，与单独使用类固醇相比，将利妥昔单抗加入类固醇作为一线治疗可改善结果。 在一项研究中，与单独使用类固醇相比，相似数量的患者对利妥昔单抗和类固醇有反应，但利妥昔单抗组的反应时间明显缩短。 在应答者中，在 36 个月时，70% 和 45% 的接受联合治疗的患者与单独接受类固醇治疗的患者仍处于缓解状态。

然而，尽管取得了这些进步，一些患者要么对利妥昔单抗 (20-30%) 没有反应，要么必须继续服用高得无法接受的类固醇剂量以控制他们的溶血。 此外，许多患者在利妥昔单抗治疗后复发。 那时，通常建议进行脾切除术，但这只有 20% 的治愈率，是侵入性的，并具有血栓和感染风险的长期后遗症。 脾切除术后，患者会服用许多其他免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、麦考酚酯、环孢菌素或环磷酰胺，但这些药物通常需要长期使用，并且副作用较差（感染、肝毒性、肾毒性、淋巴瘤等） )，而且往往无效。

鉴于已经接受类固醇和利妥昔单抗治疗的难治性或复发性 AIHA 患者需要治疗选择，本研究建议在该患者群体中使用达雷妥尤单抗治疗。 Daratumumab 是一种靶向 CD38 的溶细胞单克隆抗体，已获准用于多发性骨髓瘤患者。 CD38 是 AIHA 中一个有吸引力的靶标，因为它不仅在 B 细胞上表达，而且在利妥昔单抗不靶向的浆细胞上表达（参见下图，了解 B 细胞成熟过程中 CD 标志物的演变）。 CD38+ 浆细胞可能是利妥昔单抗耐药的重要来源，因为它们可以存活很长时间并继续产生抗红细胞 (RBC) 抗体。

为支持研究者的假设，一项病例报告研究表明，三名接受达雷妥尤单抗治疗的 AIHA 对类固醇、利妥昔单抗和蛋白体抑制无效的异基因移植后患者取得了令人鼓舞的结果。 三名患者中有两名治愈，而第三名患者有短暂反应并在八个月后复发。 其他机构也以病例报告的形式报告了类似的结果。 此外，daratumumab 也已成功用于移植后难治性免疫性血小板减少症 (ITP)。

此外，在达特茅斯，临床医生在一名患有难治性埃文斯综合征的 20 岁男性身上有一段短暂的标签外使用史，涉及 AIHA、ITP 和自身免疫性中性粒细胞减少症。 多年来，他曾接受过多种免疫抑制剂治疗，但都难以治愈或很快复发。 基于上述文献，血液学团队尝试了 daratumumab，它在 2 周内对所有细胞系产生了显着改善。 然后他被转移到国立卫生研究院，在那里他接受了同种异体干细胞移植，如果没有首先通过使用 daratumumab 疗法控制他的自身免疫性血细胞减少，这是不可能的。

该试验的研究人员发现 daratumumab SC 在治疗多发性骨髓瘤中是安全且非常耐受的。 鉴于支持使用 daratumumab 治疗复发/难治性 AIHA 患者的强有力的科学依据，该试验旨在研究 daratumumab 在这一新患者群体中的安全性。 研究人员希望证明 daratumumab 治疗 AIHA 患者的安全性，并观察临床反应，这将支持未来更大规模的临床试验。

如前所述，daratumumab SC 已在多发性骨髓瘤和轻链淀粉样变性中得到研究和批准。 值得注意的是，文献报道了每种疾病的不同药代动力学；这被认为可能反映了疾病之间浆细胞的不同负担。 根据 Darsalex Faspro 产品标签，与 daratumumab 线性清除率相关的半衰期在多发性骨髓瘤患者中为 20 天，在轻链淀粉样变性患者中为 28 天。 daratumumab 在复发/难治性 AIHA 患者中的药代动力学未知，可能与使用 daratumumab 的其他适应症不同。 为了对此进行研究，研究人员将在基线、治疗前每周以及最后一次给药后 14 天和 28 天的时间点测量 daratumumab 水平。 daratumumb 的血清 Cmin（Ctrough）浓度将在临床药理学共享资源中使用市售的 ELISA 测定法（Eagle Biosciences）测量。 使用 WinNonLn 药代动力学-药效学 (PK-PD) 软件的适当建模将用于确定主要药代动力学参数并使用非线性模型（例如 Sigmoid Emax 模型）探索 PK-PD。

此外，由于研究者的假设是基于研究者的预期，即 daratumumab 会杀死负责产生抗 RBC 抗体的浆细胞，因此研究者还将测量基线、治疗第 6 周时的抗 RBC 抗体水平，然后最后一次给药后 3 个月；将 RBC 抗体水平与临床反应进行比较，以评估潜在的相关性。 研究人员确实意识到 daratumumab 确实通过红细胞上 CD38 的低表达与红细胞结合。 不过，达特茅斯-希区柯克医学中心血库主任认为，通过对检测细胞进行预处理去除CD38，研究人员可以有效去除标本中的daratumumab，因此着手采用稀释法量化抗红细胞水平。