L'innocuité de la réaffectation du daratumumab pour l'anémie hémolytique médiée par des anticorps auto-immuns récidivante ou réfractaire (DARA-AIHA)

L'anémie hémolytique auto-immune (AIHA) est un trouble hématologique dans lequel les globules rouges sont ciblés et détruits par des auto-anticorps produits par le système immunitaire, en particulier les lymphocytes B et les plasmocytes. Elle peut être soit idiopathique, soit secondaire à d'autres affections auto-immunes, mais est généralement liée à des troubles lymphoprolifératifs tels que la LLC ou des lymphomes indolents. C'est une maladie plutôt rare, qui touche environ 17 personnes sur 100 000 au cours de leur vie.

Malheureusement, AIHA est souvent difficile à traiter. L'objectif du traitement est d'atteindre et de maintenir une concentration d'hémoglobine supérieure à 10 g/dL. Le traitement implique historiquement l'utilisation de doses relativement élevées de stéroïdes (c'est-à-dire 1 mg/kg), suivie d'une diminution prolongée. Selon un article de synthèse, 80 % des patients répondent initialement à la corticothérapie, mais les stéroïdes seuls ne "guérissent" pas fréquemment le trouble, car les stéroïdes n'éliminent pas le clone producteur d'anticorps anti-RBC. En fait, seuls 20 % des patients traités par corticothérapie de première ligne sont guéris, et 15 à 20 % des patients nécessitent des doses d'entretien de prednisone supérieures à 15 mg par jour. Cela expose les patients au risque d'effets secondaires à long terme des stéroïdes, y compris les infections, l'ostéoporose, la nécrose articulaire aseptique, le diabète et l'hypertension.

La découverte du rituximab a amélioré les résultats de l'AIHA. Le rituximab est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD20, un marqueur des lymphocytes B, qui est désormais approuvé à la fois dans le cadre de la première intention et dans l'AIHA en rechute/réfractaire. Il agit en épuisant les lymphocytes B CD20 positifs qui produisent l'auto-anticorps.

Les premières études ont montré que l'ajout de rituximab aux stéroïdes comme traitement de première intention améliorait les résultats par rapport aux stéroïdes seuls. Dans une étude, un nombre similaire de patients ont répondu au rituximab et aux stéroïdes, par rapport aux stéroïdes seuls, mais la durée de la réponse a été significativement améliorée pour le bras rituximab. Parmi les répondeurs, à 36 mois, 70% vs 45% des patients traités dans le bras association vs stéroïdes seuls étaient toujours en rémission.

Cependant, malgré ces progrès, certains patients ne répondent pas au rituximab (20 à 30 %), ou doivent continuer à prendre des doses inacceptables de stéroïdes pour contrôler leur hémolyse. De plus, beaucoup rechutent après un traitement au rituximab. À ce stade, la splénectomie est couramment recommandée, mais elle n'a qu'un taux de guérison de 20 %, est invasive et s'accompagne de séquelles à long terme de risques de caillots et d'infection. Après la splénectomie, les patients se retrouvent avec une foule d'autres immunosuppresseurs, tels que l'azathioprine, le mycophénolate, la cyclosporine ou le cyclophosphamide, mais ceux-ci nécessitent généralement une utilisation à long terme et ont de faibles profils d'effets secondaires (infection, toxicité hépatique, toxicité rénale, lymphome, etc.). ), et sont souvent inefficaces.

Compte tenu du besoin d'options thérapeutiques pour les patients atteints d'AIHA réfractaire ou en rechute qui ont déjà reçu un traitement par stéroïdes et rituximab, cette étude propose l'utilisation du traitement par daratumumab dans cette population de patients. Le daratumumab est un anticorps monoclonal cytolytique dirigé contre CD38 et est approuvé pour une utilisation chez les patients atteints de myélome multiple. Le CD38 est une cible intéressante dans l'AIHA, car il est exprimé non seulement sur les lymphocytes B, mais également sur les plasmocytes, que le rituximab ne cible pas (voir la figure ci-dessous pour l'évolution des marqueurs CD dans la maturation des lymphocytes B). Les plasmocytes CD38+ peuvent être une source importante de résistance au rituximab, car ils peuvent survivre longtemps et continuer à produire des anticorps anti-globules rouges (RBC).

À l'appui de l'hypothèse de l'investigateur, une étude de rapport de cas portant sur trois patients post-allogreffes atteints d'AIHA réfractaire aux stéroïdes, au rituximab et à l'inhibition du protéosome, traités par le daratumumab a indiqué des résultats prometteurs. Deux des trois patients ont été guéris tandis que le troisième patient a eu une réponse transitoire et a rechuté huit mois plus tard. Des résultats similaires ont été rapportés par d'autres institutions, encore une fois sous forme de rapport de cas. En outre, le daratumumab a également été utilisé avec succès pour la thrombocytopénie immunitaire réfractaire (ITP) dans le cadre post-transplantation.

De plus, ici à Dartmouth, les cliniciens ont une courte histoire d'utilisation non étiquetée chez un homme de 20 ans atteint du syndrome d'Evans réfractaire, impliquant AIHA, ITP et neutropénie auto-immune. Au fil des ans, il avait reçu plusieurs lignes d'agents immunosuppresseurs, mais il était réfractaire ou rechutait rapidement après tous les traitements. Sur la base de la littérature ci-dessus, l'équipe d'hématologie a essayé le daratumumab, qui a produit une amélioration spectaculaire de toutes les lignées cellulaires en 2 semaines. Il a ensuite été transféré à l'Institut national de la santé, où il a reçu une greffe de cellules souches allogéniques, ce qui n'aurait pas été possible sans avoir d'abord pris le contrôle de ses cytopénies auto-immunes grâce à l'utilisation de la thérapie au daratumumab.

Les investigateurs de cet essai ont trouvé que le daratumumab SC était sûr et très tolérable dans le traitement du myélome multiple. Compte tenu de la justification scientifique solide pour soutenir l'utilisation du daratumumab dans le traitement des patients atteints d'AIHA en rechute/réfractaire, cet essai vise à étudier l'innocuité du daratumumab dans cette nouvelle population de patients. Les chercheurs s'attendent à démontrer l'innocuité du traitement par le daratumumab chez les patients atteints d'AIHA et à observer la réponse clinique, ce qui soutiendra les futurs essais cliniques à plus grande échelle.

Comme mentionné précédemment, le daratumumab SC a été étudié et approuvé dans le myélome multiple et l'amylose à chaînes légères. Il convient de noter que la littérature rapporte une pharmacocinétique différente dans chaque maladie ; on pense que cela reflète peut-être une charge variable de plasmocytes entre les maladies. La demi-vie associée à la clairance linéaire du daratumumab est de 20 jours chez les patients atteints de myélome multiple et de 28 jours chez les patients atteints d'amylose à chaînes légères, selon l'étiquette du produit Darsalex Faspro. La pharmacocinétique du daratumumab chez les patients atteints d'AIHA en rechute/réfractaire est inconnue et peut différer des autres indications où le daratumumab est utilisé. Pour étudier cela, les chercheurs mesureront les niveaux de daratumumab au départ, une fois par semaine avant les traitements, puis aux points temporels 14 et 28 jours après la dernière dose. Les concentrations sériques Cmin (Ctrough) de daratumumb seront mesurées dans la ressource partagée de pharmacologie clinique à l'aide du test ELISA disponible dans le commerce (Eagle Biosciences). Une modélisation appropriée à l'aide du logiciel pharmacocinétique-pharmacodynamique WinNonLn (PK-PD) sera utilisée pour déterminer le paramètre pharmacocinétique principal et explorer la PK-PD à l'aide de modèles non linéaires tels que le modèle Sigmoid Emax.

De plus, étant donné que l'hypothèse de l'investigateur est basée sur l'attente de l'investigateur selon laquelle le daratumumab tuera les plasmocytes responsables de la production des anticorps anti-RBC, les investigateurs mesureront également les niveaux d'anticorps anti-RBC au départ, à la semaine 6 du traitement, puis à 3 mois après la dernière dose ; Les niveaux d'anticorps RBC seront comparés à la réponse clinique pour évaluer la corrélation potentielle. Les chercheurs apprécient que le daratumumab se lie aux globules rouges via une faible expression de CD38 sur les globules rouges. Cependant, le directeur de la banque de sang du Dartmouth-Hitchcock Medical Center pense qu'en prétraitant les cellules de test pour éliminer le CD38, les enquêteurs peuvent éliminer efficacement le daratumumab de l'échantillon, et donc procéder à l'utilisation de méthodes de dilution pour quantifier le niveau d'anti-RBC.