Sikkerheten ved å gjenbruke Daratumumab for residiverende eller refraktær autoimmun antistoffmediert hemolytisk anemi (DARA-AIHA)

Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) er en hematologisk lidelse der de røde blodcellene er målrettet og ødelagt av autoantistoffer produsert av immunsystemet, spesielt B-celler og plasmaceller. Det kan enten være idiopatisk eller sekundært til andre autoimmune tilstander, men er ofte relatert til lymfoproliferative lidelser som CLL eller indolente lymfomer. Det er en ganske uvanlig tilstand, som påvirker anslagsvis 17 personer per 100 000 i løpet av livet.

Dessverre er AIHA ofte vanskelig å behandle. Målet med behandlingen er å oppnå og opprettholde en hemoglobinkonsentrasjon på over 10 g/dL. Behandling innebærer historisk bruk av relativt høye doser steroider (dvs. 1 mg/kg), etterfulgt av en forlenget nedtrapping. I følge en oversiktsartikkel reagerer 80 % av pasientene i utgangspunktet på kortikosteroidbehandling, men steroider alene "kurerer" ikke ofte lidelsen, da steroider ikke eliminerer den anti-RBC-antistoffproduserende klonen. Faktisk er bare 20 % av pasientene behandlet med førstelinjebehandling med steroider helbredet, og 15-20 % av pasientene trenger vedlikeholdsdoser av prednison over 15 mg per dag. Dette setter pasienter i fare for langsiktige steroidbivirkninger, inkludert infeksjoner, osteoporose, aseptisk leddnekrose, diabetes og hypertensjon.

Oppdagelsen av rituximab forbedret resultatene for AIHA. Rituximab er et monoklonalt antistoff mot CD20, en markør for B-celler, som nå er godkjent både i førstelinjeinnstillingen og i residiverende/ refraktær AIHA. Det virker ved å tømme CD20-positive B-celler som produserer autoantistoffet.

Tidlige studier har vist at tilsetning av rituximab til steroider som førstelinjebehandling forbedret resultatene sammenlignet med steroider alene. I en studie reagerte et tilsvarende antall pasienter på rituximab og steroid, sammenlignet med steroid alene, men lengden på responsen ble signifikant forbedret for rituximab-armen. Blant respondere, etter 36 måneder, var 70 % vs 45 % av pasientene behandlet i kombinasjonsarmen vs steroider alene fortsatt i remisjon.

Til tross for disse fremskrittene, klarer imidlertid noen pasienter enten ikke å reagere på rituximab (20-30 %), eller de må forbli på uakseptabelt høye doser av steroider for å kontrollere hemolysen. I tillegg får mange tilbakefall etter rituximab-behandling. På det tidspunktet er splenektomi ofte anbefalt, men dette har bare en helbredelsesrate på 20 %, er invasivt og kommer med langsiktige følgetilstander av risiko for blodpropp og infeksjon. Etter splenektomi sitter pasientene igjen med en rekke andre immundempende midler, som azatioprin, mykofenolat, ciklosporin eller cyklofosfamid, men disse krever vanligvis langtidsbruk, og har dårlige bivirkningsprofiler (infeksjon, levertoksisitet, nyretoksisitet, lymfom, etc. ), og er ofte ineffektive.

Gitt behovet for terapeutiske alternativer for pasienter med refraktær eller residiverende AIHA som allerede har fått behandling med steroider og rituximab, foreslår denne studien bruk av daratumumab-terapi i denne pasientpopulasjonen. Daratumumab er et CD38-rettet cytolytisk monoklonalt antistoff og er godkjent for bruk hos pasienter med myelomatose. CD38 er et attraktivt mål i AIHA, fordi det uttrykkes ikke bare på B-celler, men også på plasmaceller, som rituximab ikke målretter mot (se figuren nedenfor for utviklingen av CD-markører i B-cellemodning). CD38+ plasmaceller kan være en viktig kilde til resistens mot rituximab, siden de kan overleve lenge og fortsette å produsere anti-røde blodlegemer (RBC) antistoffer.

Til støtte for etterforskerens hypotese, indikerte en saksrapportstudie av tre post-allogene transplantasjonspasienter med AIHA som var motstandsdyktig mot steroider, rituximab og proteosomhemming, behandlet med daratumumab, lovende resultater. To av de tre pasientene ble helbredet mens den tredje pasienten hadde en forbigående respons og fikk tilbakefall åtte måneder senere. Lignende resultater er rapportert av andre institusjoner, igjen i saksrapportskjema. I tillegg har daratumumab også blitt brukt med suksess for refraktær immun trombocytopeni (ITP) i post-transplantasjonsinnstillingen.

I tillegg, her på Dartmouth, har klinikere en kort historie med umerket bruk hos en 20 år gammel mann med refraktært Evans-syndrom, som involverer AIHA, ITP og autoimmun nøytropeni. I løpet av årene hadde han mottatt flere linjer med immundempende midler, men han var motstandsdyktig mot eller fikk raskt tilbakefall etter alle behandlinger. Basert på litteraturen ovenfor prøvde hematologiteamet daratumumab, som ga en dramatisk forbedring i alle cellelinjer innen 2 uker. Han ble deretter overført til National Institute of Health, hvor han fikk en allogen stamcelletransplantasjon, noe som ikke ville vært mulig uten først å ha fått kontroll over sine autoimmune cytopenier ved bruk av daratumumab-behandling.

Etterforskerne av denne studien har funnet ut at daratumumab SC er trygt og svært tolerabelt i behandlingen av myelomatose. Gitt den sterke vitenskapelige begrunnelsen for å støtte bruken av daratumumab i behandling av pasienter med residiverende/refraktær AIHA, har denne studien som mål å studere sikkerheten til daratumumab i denne nye pasientpopulasjonen. Etterforskerne forventer å demonstrere sikkerheten ved behandling med daratumumab hos pasienter med AIHA, og å observere klinisk respons, som vil støtte fremtidige større kliniske studier.

Som nevnt tidligere har daratumumab SC blitt studert og godkjent ved multippelt myelom og lettkjedeamyloidose. Merk at litteraturen rapporterer forskjellig farmakokinetikk i hver sykdom; Dette antas kanskje å reflektere en varierende belastning av plasmaceller mellom sykdommene. Halveringstiden assosiert med lineær clearance av daratumumab er 20 dager hos pasienter med multippelt myelom og 28 dager hos pasienter med lettkjedeamyloidose, ifølge Darsalex Faspro-produktetiketten. Farmakokinetikken til daratumumab hos pasienter med residiverende/refraktær AIHA er ukjent og kan avvike fra andre indikasjoner der daratumumab brukes. For å studere dette vil etterforskerne måle daratumumab-nivåer ved baseline, ukentlig før behandlinger, og deretter på tidspunkter 14 og 28 dager etter siste dose. Serum-Cmin (Ctrough)-konsentrasjonene av daratumumb vil bli målt i Clinical Pharmacology Shared Resource ved å bruke den kommersielt tilgjengelige ELISA-analysen (Eagle Biosciences). Passende modellering ved bruk av WinNonLn farmakokinetisk-farmakodynamisk (PK-PD) programvare vil bli brukt til å bestemme primære farmakokinetiske parametere og utforske PK-PD ved bruk av ikke-lineære modeller som Sigmoid Emax-modellen.

Fordi etterforskers hypotese er basert på etterforskerens forventning om at daratumumab vil drepe plasmacellene som er ansvarlige for å produsere anti-RBC-antistoffene, vil etterforskerne også måle anti-RBC-antistoffnivåene ved baseline, i uke 6 av behandlingen, og deretter 3 måneder etter siste dose; RBC-antistoffnivåer vil bli sammenlignet med klinisk respons for å evaluere potensiell korrelasjon. Etterforskerne setter pris på at daratumumab binder seg til røde blodlegemer via lav ekspresjon av CD38 på røde blodlegemer. Imidlertid mener Dartmouth-Hitchcock Medical Center Blood Bank Director at ved å forbehandle testcellene for å fjerne CD38, kan etterforskerne effektivt fjerne daratumumab fra prøven, og derfor fortsette å bruke fortynningsmetoder for å kvantifisere anti-RBC-nivået.