De veiligheid van hergebruik van Daratumumab voor recidiverende of refractaire auto-immuunantilichaam-gemedieerde hemolytische anemie (DARA-AIHA)

Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) is een hematologische aandoening waarbij de rode bloedcellen worden aangevallen en vernietigd door auto-antilichamen geproduceerd door het immuunsysteem, met name B-cellen en plasmacellen. Het kan idiopathisch zijn of secundair aan andere auto-immuunziekten, maar is gewoonlijk gerelateerd aan lymfoproliferatieve aandoeningen zoals CLL of indolente lymfomen. Het is een nogal ongebruikelijke aandoening, die tijdens hun leven naar schatting 17 mensen per 100.000 treft.

Helaas is AIHA vaak moeilijk te behandelen. Het doel van de behandeling is het bereiken en behouden van een hemoglobineconcentratie van meer dan 10 g/dl. Historisch gezien omvat de behandeling het gebruik van relatief hoge doses steroïden (d.w.z. 1 mg/kg), gevolgd door een langdurige afbouw. Volgens een overzichtsartikel reageert 80% van de patiënten aanvankelijk op therapie met corticosteroïden, maar steroïden alleen "genezen" de aandoening niet vaak, aangezien steroïden de anti-RBC-antilichaamproducerende kloon niet elimineren. In feite geneest slechts 20% van de patiënten die worden behandeld met eerstelijns steroïdetherapie, en 15-20% van de patiënten heeft prednison-onderhoudsdoses van meer dan 15 mg per dag nodig. Hierdoor lopen patiënten het risico op langdurige bijwerkingen van steroïden, waaronder infecties, osteoporose, aseptische gewrichtsnecrose, diabetes en hypertensie.

De ontdekking van rituximab verbeterde de resultaten voor AIHA. Rituximab is een monoklonaal antilichaam tegen CD20, een marker voor B-cellen, dat nu is goedgekeurd in zowel de eerstelijnssetting als recidiverende/refractaire AIHA. Het werkt door CD20-positieve B-cellen uit te putten die het auto-antilichaam produceren.

Vroege studies hebben aangetoond dat het toevoegen van rituximab aan steroïden als eerstelijnsbehandeling de resultaten verbeterde in vergelijking met steroïden alleen. In één onderzoek reageerde een vergelijkbaar aantal patiënten op rituximab en steroïden, in vergelijking met alleen steroïden, maar de duur van de respons was significant verbeterd voor de rituximab-arm. Van de responders was na 36 maanden 70% versus 45% van de patiënten behandeld in de combinatie-arm versus steroïden alleen nog steeds in remissie.

Ondanks deze vooruitgang reageren sommige patiënten echter niet op rituximab (20-30%), of moeten ze onaanvaardbaar hoge doses steroïden blijven gebruiken om hun hemolyse onder controle te houden. Bovendien vallen veel terug na rituximab-therapie. Op dat moment wordt splenectomie gewoonlijk aanbevolen, maar dit heeft slechts een genezingspercentage van 20%, is invasief en gaat gepaard met langetermijngevolgen van risico's op stolsels en infectie. Na splenectomie blijven patiënten achter met tal van andere immunosuppressiva, zoals azathioprine, mycofenolaat, cyclosporine of cyclofosfamide, maar deze vereisen doorgaans langdurig gebruik en hebben slechte bijwerkingenprofielen (infectie, levertoxiciteit, niertoxiciteit, lymfoom, enz. ), en zijn vaak niet effectief.

Gezien de behoefte aan therapeutische opties voor patiënten met refractaire of recidiverende AIHA die al een behandeling met steroïden en rituximab hebben ondergaan, stelt deze studie voor om daratumumab-therapie toe te passen bij deze patiëntenpopulatie. Daratumumab is een CD38-gericht cytolytisch monoklonaal antilichaam en is goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met multipel myeloom. CD38 is een aantrekkelijk doelwit in AIHA, omdat het niet alleen tot expressie wordt gebracht op B-cellen, maar ook op plasmacellen, waar rituximab zich niet op richt (zie figuur hieronder voor de evolutie van CD-markers in B-celrijping). CD38+-plasmacellen kunnen een belangrijke bron van resistentie tegen rituximab zijn, aangezien ze lang kunnen overleven en de antilichamen tegen rode bloedcellen (RBC) blijven produceren.

Ter ondersteuning van de onderzoekershypothese wees een casusrapportstudie van drie post-allogene transplantatiepatiënten met AIHA die ongevoelig zijn voor steroïden, rituximab en proteosoomremming, behandeld met daratumumab, op veelbelovende resultaten. Twee van de drie patiënten waren genezen, terwijl de derde patiënt een voorbijgaande reactie had en acht maanden later terugviel. Soortgelijke resultaten zijn gerapporteerd door andere instellingen, opnieuw in het formulier voor het melden van gevallen. Daarnaast is daratumumab ook met succes gebruikt voor refractaire immuuntrombocytopenie (ITP) in de setting na transplantatie.

Bovendien hebben clinici hier bij Dartmouth een korte geschiedenis van off-labeled gebruik bij een 20-jarige man met refractair Evans-syndroom, waarbij AIHA, ITP en auto-immune neutropenie betrokken waren. In de loop der jaren had hij meerdere lijnen immunosuppressiva gekregen, maar hij was ongevoelig voor of viel snel terug na alle behandelingen. Op basis van de bovenstaande literatuur probeerde het hematologieteam daratumumab, wat binnen 2 weken een dramatische verbetering in alle cellijnen opleverde. Vervolgens werd hij overgeplaatst naar het National Institute of Health, waar hij een allogene stamceltransplantatie onderging, wat niet mogelijk zou zijn geweest zonder eerst controle te krijgen over zijn auto-immune cytopenieën met behulp van daratumumab-therapie.

De onderzoekers van dit onderzoek hebben vastgesteld dat daratumumab SC veilig en zeer verdraagzaam is bij de behandeling van multipel myeloom. Gezien de sterke wetenschappelijke grondgedachte ter ondersteuning van het gebruik van daratumumab bij de behandeling van patiënten met recidiverende/refractaire AIHA, heeft dit onderzoek tot doel de veiligheid van daratumumab in deze nieuwe patiëntenpopulatie te bestuderen. De onderzoekers verwachten de veiligheid van behandeling met daratumumab bij patiënten met AIHA aan te tonen en de klinische respons te observeren, wat toekomstige grootschalige klinische onderzoeken zal ondersteunen.

Zoals eerder vermeld, is daratumumab SC onderzocht en goedgekeurd voor multipel myeloom en amyloïdose in de lichte keten. Merk op dat de literatuur bij elke ziekte verschillende farmacokinetiek vermeldt; Aangenomen wordt dat dit misschien een weerspiegeling is van een variërende belasting van plasmacellen tussen de ziekten. De halfwaardetijd geassocieerd met de lineaire klaring van daratumumab is 20 dagen bij patiënten met multipel myeloom en 28 dagen bij patiënten met lichteketenamyloïdose, volgens het Darsalex Faspro-productlabel. De farmacokinetiek van daratumumab bij patiënten met recidiverende/refractaire AIHA is onbekend en kan verschillen van andere indicaties waarbij daratumumab wordt gebruikt. Om dit te bestuderen, zullen de onderzoekers de daratumumab-waarden meten bij baseline, wekelijks vóór de behandelingen en vervolgens op tijdstippen 14 en 28 dagen na de laatste dosis. De serum Cmin (Ctrough)-concentraties van daratumumb zullen worden gemeten in de Clinical Pharmacology Shared Resource met behulp van de in de handel verkrijgbare ELISA-test (Eagle Biosciences). Geschikte modellering met WinNonLn farmacokinetisch-farmacodynamische (PK-PD) software zal worden gebruikt om de primaire farmacokinetische parameter te bepalen en PK-PD te verkennen met behulp van niet-lineaire modellen zoals het Sigmoid Emax-model.

Omdat de hypothese van de onderzoeker gebaseerd is op de verwachting van de onderzoeker dat daratumumab de plasmacellen zal doden die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van de anti-RBC-antilichamen, zullen de onderzoekers ook de anti-RBC-antilichaamniveaus meten bij baseline, in week 6 van de behandeling en daarna 3 maanden na de laatste dosis; RBC-antilichaamniveaus zullen worden vergeleken met de klinische respons om mogelijke correlatie te evalueren. De onderzoekers waarderen wel dat daratumumab aan RBC's bindt via een lage expressie van CD38 op RBC's. De directeur van de bloedbank van het Dartmouth-Hitchcock Medical Center is echter van mening dat door de testcellen voor te behandelen om CD38 te verwijderen, de onderzoekers het daratumumab effectief uit het monster kunnen verwijderen en daarom verdunningsmethoden kunnen gebruiken om het anti-RBC-niveau te kwantificeren.