La seguridad de reutilizar daratumumab para la anemia hemolítica mediada por anticuerpos autoinmunes en recaída o refractaria (DARA-AIHA)

La anemia hemolítica autoinmune (AIHA) es un trastorno hematológico en el que los glóbulos rojos son atacados y destruidos por autoanticuerpos producidos por el sistema inmunitario, específicamente células B y células plasmáticas. Puede ser idiopático o secundario a otras condiciones autoinmunes, pero comúnmente se relaciona con trastornos linfoproliferativos como CLL o linfomas indolentes. Es una afección bastante poco común, que afecta a unas 17 personas de cada 100 000 a lo largo de su vida.

Desafortunadamente, AIHA a menudo es difícil de tratar. El objetivo del tratamiento es lograr y mantener una concentración de hemoglobina por encima de 10 g/dL. Históricamente, el tratamiento implica el uso de dosis relativamente altas de esteroides (es decir, 1 mg/kg), seguido de una reducción gradual prolongada. Según un artículo de revisión, el 80 % de los pacientes responde inicialmente a la terapia con corticosteroides, pero los esteroides solos no suelen "curar" el trastorno, ya que los esteroides no eliminan el clon productor de anticuerpos anti-RBC. De hecho, solo el 20% de los pacientes tratados con esteroides de primera línea se curan, y el 15-20% de los pacientes requieren dosis de prednisona de mantenimiento superiores a 15 mg por día. Esto pone a los pacientes en riesgo de efectos secundarios de esteroides a largo plazo, incluyendo infecciones, osteoporosis, necrosis articular aséptica, diabetes e hipertensión.

El descubrimiento de rituximab mejoró los resultados de AIHA. Rituximab es un anticuerpo monoclonal contra CD20, un marcador para las células B, que ahora está aprobado tanto en el entorno de primera línea como en la AIHA recidivante/refractaria. Actúa agotando las células B positivas para CD20 que producen el autoanticuerpo.

Los primeros estudios han demostrado que agregar rituximab a los esteroides como tratamiento de primera línea mejoró los resultados en comparación con los esteroides solos. En un estudio, un número similar de pacientes respondió al rituximab y al esteroide, en comparación con el esteroide solo, pero la duración de la respuesta mejoró significativamente en el grupo de rituximab. Entre los que respondieron, a los 36 meses, el 70 % frente al 45 % de los pacientes tratados en el brazo de combinación frente a los esteroides solos seguían en remisión.

Sin embargo, a pesar de estos avances, algunos pacientes no responden al rituximab (20-30%) o deben permanecer con dosis inaceptablemente altas de esteroides para controlar su hemólisis. Además, muchos recaen después de la terapia con rituximab. En ese momento, comúnmente se recomienda la esplenectomía, pero esto solo tiene una tasa de curación del 20%, es invasivo y tiene secuelas a largo plazo de riesgos de coágulos e infección. Después de la esplenectomía, los pacientes quedan con una gran cantidad de otros inmunosupresores, como azatioprina, micofenolato, ciclosporina o ciclofosfamida, pero estos generalmente requieren un uso a largo plazo y tienen perfiles de efectos secundarios deficientes (infección, toxicidad hepática, toxicidad renal, linfoma, etc.) ), y a menudo son ineficaces.

Dada la necesidad de opciones terapéuticas para pacientes con AIHA refractaria o recidivante que ya han recibido tratamiento con esteroides y rituximab, este estudio propone el uso de la terapia con daratumumab en esta población de pacientes. Daratumumab es un anticuerpo monoclonal citolítico dirigido a CD38 y está aprobado para su uso en pacientes con mieloma múltiple. CD38 es un objetivo atractivo en AIHA, porque se expresa no solo en las células B, sino también en las células plasmáticas, a las que no se dirige el rituximab (consulte la figura a continuación para conocer la evolución de los marcadores de CD en la maduración de las células B). Las células plasmáticas CD38+ pueden ser una fuente importante de resistencia al rituximab, ya que pueden sobrevivir mucho tiempo y seguir produciendo anticuerpos contra los glóbulos rojos (RBC).

En apoyo de la hipótesis del investigador, un estudio de informe de caso de tres pacientes trasplantados alogénicos con AIHA resistente a los esteroides, rituximab e inhibición del proteosoma, tratados con daratumumab indicó resultados prometedores. Dos de los tres pacientes se curaron, mientras que el tercero tuvo una respuesta transitoria y recayó ocho meses después. Otras instituciones han informado resultados similares, nuevamente en el formulario de informe de casos. Además, daratumumab también se ha utilizado con éxito para la trombocitopenia inmune (ITP) refractaria en el entorno posterior al trasplante.

Además, aquí en Dartmouth, los médicos tienen un breve historial de uso no indicado en la etiqueta en un hombre de 20 años con síndrome de Evans refractario, que involucra AIHA, ITP y neutropenia autoinmune. A lo largo de los años, había recibido múltiples líneas de agentes inmunosupresores, pero era refractario o recaía rápidamente después de todos los tratamientos. Con base en la literatura anterior, el equipo de Hematología probó daratumumab, que produjo una mejora espectacular en todas las líneas celulares en 2 semanas. Luego fue trasladado al Instituto Nacional de Salud, donde recibió un alotrasplante de células madre, que no hubiera sido posible sin antes controlar sus citopenias autoinmunes con el uso de la terapia con daratumumab.

Los investigadores de este ensayo han encontrado que daratumumab SC es seguro y muy tolerable en el tratamiento del mieloma múltiple. Dada la sólida justificación científica para respaldar el uso de daratumumab en el tratamiento de pacientes con AIHA recidivante/resistente al tratamiento, este ensayo tiene como objetivo estudiar la seguridad de daratumumab en esta nueva población de pacientes. Los investigadores esperan demostrar la seguridad del tratamiento con daratumumab en pacientes con AIHA y observar la respuesta clínica, lo que respaldará futuros ensayos clínicos a mayor escala.

Como se mencionó anteriormente, daratumumab SC ha sido estudiado y aprobado en mieloma múltiple y amiloidosis de cadena ligera. Cabe destacar que la literatura reporta diferentes farmacocinéticas en cada enfermedad; se cree que esto quizás refleja una carga variable de células plasmáticas entre las enfermedades. La vida media asociada con el aclaramiento lineal de daratumumab es de 20 días en pacientes con mieloma múltiple y de 28 días en pacientes con amiloidosis de cadena ligera, según la etiqueta del producto Darsalex Faspro. Se desconoce la farmacocinética de daratumumab en pacientes con AIHA recidivante/resistente al tratamiento y puede diferir de otras indicaciones en las que se utiliza daratumumab. Para estudiar esto, los investigadores medirán los niveles de daratumumab al inicio, semanalmente antes de los tratamientos y luego en los puntos de tiempo 14 y 28 días después de la última dosis. Las concentraciones séricas de Cmin (Cmin) de daratumumb se medirán en el recurso compartido de farmacología clínica utilizando el ensayo ELISA disponible comercialmente (Eagle Biosciences). Se usará un modelo apropiado usando el software farmacocinético-farmacodinámico (PK-PD) de WinNonLn para determinar el parámetro farmacocinético primario y explorar PK-PD usando modelos no lineales como el modelo Sigmoid Emax.

Además, debido a que la hipótesis del investigador se basa en la expectativa del investigador de que daratumumab destruirá las células plasmáticas responsables de producir los anticuerpos anti-RBC, los investigadores también medirán los niveles de anticuerpos anti-RBC al inicio, en la semana 6 de tratamiento y luego a los 3 meses después de la última dosis; Los niveles de anticuerpos RBC se compararán con la respuesta clínica para evaluar la posible correlación. Los investigadores aprecian que daratumumab se une a los glóbulos rojos a través de una baja expresión de CD38 en los glóbulos rojos. Sin embargo, el director del banco de sangre del Dartmouth-Hitchcock Medical Center cree que al pretratar las células de prueba para eliminar el CD38, los investigadores pueden eliminar efectivamente el daratumumab de la muestra y, por lo tanto, utilizar métodos de dilución para cuantificar el nivel de anti-RBC.