Bezpieczeństwo zmiany przeznaczenia daratumumabu w przypadku nawrotowej lub opornej na leczenie niedokrwistości hemolitycznej zależnej od przeciwciał autoimmunologicznych (DARA-AIHA)

Niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna (AIHA) jest zaburzeniem hematologicznym, w którym czerwone krwinki są atakowane i niszczone przez autoprzeciwciała wytwarzane przez układ odpornościowy, w szczególności komórki B i komórki plazmatyczne. Może być idiopatyczny lub wtórny do innych chorób autoimmunologicznych, ale często jest związany z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi, takimi jak CLL lub chłoniaki indolentne. Jest to raczej rzadki stan, który dotyka około 17 osób na 100 000 w ciągu ich życia.

Niestety AIHA jest często trudna do leczenia. Celem leczenia jest osiągnięcie i utrzymanie stężenia hemoglobiny powyżej 10 g/dl. Historycznie leczenie polegało na stosowaniu stosunkowo wysokich dawek steroidów (tj. 1 mg/kg), po których następowało przedłużone zmniejszanie dawki. Według artykułu przeglądowego 80% pacjentów początkowo reaguje na terapię kortykosteroidami, ale same sterydy często nie „leczą” zaburzenia, ponieważ sterydy nie eliminują klonu wytwarzającego przeciwciała anty-RBC. W rzeczywistości tylko 20% pacjentów leczonych sterydoterapią pierwszego rzutu zostaje wyleczonych, a 15-20% pacjentów wymaga podtrzymujących dawek prednizonu powyżej 15 mg na dobę. Naraża to pacjentów na ryzyko długotrwałych skutków ubocznych sterydów, w tym infekcji, osteoporozy, aseptycznej martwicy stawów, cukrzycy i nadciśnienia.

Odkrycie rytuksymabu poprawiło wyniki leczenia AIHA. Rytuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD20, markerem komórek B, które jest obecnie zatwierdzone zarówno w leczeniu pierwszego rzutu, jak iw nawrotowym/opornym na leczenie AIHA. Działa poprzez wyczerpywanie komórek B CD20-dodatnich, które wytwarzają autoprzeciwciała.

Wczesne badania wykazały, że dodanie rytuksymabu do sterydów jako leczenia pierwszego rzutu poprawiło wyniki w porównaniu z samymi sterydami. W jednym badaniu podobna liczba pacjentów odpowiedziała na rytuksymab i steroid w porównaniu z samym steroidem, ale długość odpowiedzi była znacznie lepsza w ramieniu rytuksymabu. Wśród pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, po 36 miesiącach 70% w porównaniu z 45% pacjentów leczonych w ramieniu skojarzonym z samymi sterydami nadal pozostawało w remisji.

Jednak pomimo tych postępów, niektórzy pacjenci albo nie reagują na rytuksymab (20-30%), albo muszą pozostać na niedopuszczalnie wysokich dawkach sterydów, aby kontrolować hemolizę. Ponadto wiele nawrotów po leczeniu rytuksymabem. W tym momencie powszechnie zaleca się splenektomię, ale ma ona tylko 20% odsetek wyleczeń, jest inwazyjna i wiąże się z długoterminowymi następstwami ryzyka zakrzepów i infekcji. Po splenektomii pacjentom pozostaje wiele innych leków immunosupresyjnych, takich jak azatiopryna, mykofenolan, cyklosporyna lub cyklofosfamid, ale zazwyczaj wymagają one długotrwałego stosowania i mają słabe profile skutków ubocznych (zakażenie, toksyczność wątroby, toksyczność nerek, chłoniak itp.) ) i często są nieskuteczne.

Biorąc pod uwagę zapotrzebowanie na opcje terapeutyczne dla pacjentów z oporną na leczenie lub nawracającą AIHA, którzy otrzymali już leczenie steroidami i rytuksymabem, w niniejszym badaniu zaproponowano zastosowanie terapii daratumumabem w tej populacji pacjentów. Daratumumab jest cytolitycznym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD38 i jest dopuszczony do stosowania u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. CD38 jest atrakcyjnym celem w AIHA, ponieważ ulega ekspresji nie tylko na komórkach B, ale także na komórkach plazmatycznych, na które rytuksymab nie jest skierowany (patrz rysunek poniżej, przedstawiający ewolucję markerów CD w dojrzewaniu komórek B). Komórki plazmatyczne CD38+ mogą być ważnym źródłem oporności na rytuksymab, ponieważ mogą przetrwać długi czas i nadal wytwarzać przeciwciała przeciwko krwinkom czerwonym (RBC).

Na poparcie hipotezy badacza, studium przypadku trzech pacjentów po przeszczepie allogenicznym z AIHA opornym na steroidy, rytuksymab i hamowanie proteosomów, leczonych daratumumabem, wykazało obiecujące wyniki. Dwóch z trzech pacjentów zostało wyleczonych, podczas gdy trzeci pacjent miał przejściową odpowiedź i nawrót choroby osiem miesięcy później. Podobne wyniki zostały zgłoszone przez inne instytucje, ponownie w formie opisu przypadku. Ponadto daratumumab był również z powodzeniem stosowany w leczeniu opornej małopłytkowości immunologicznej (ITP) w warunkach po przeszczepie.

Ponadto klinicyści z Dartmouth mają krótką historię stosowania leku niezgodnie z zaleceniami u 20-letniego mężczyzny z opornym na leczenie zespołem Evansa, obejmującym AIHA, ITP i autoimmunologiczną neutropenię. Przez lata otrzymywał wiele linii leków immunosupresyjnych, ale był oporny na leczenie lub szybko wracał do choroby po wszystkich terapiach. W oparciu o powyższą literaturę zespół Hematologów wypróbował daratumumab, który spowodował radykalną poprawę we wszystkich liniach komórkowych w ciągu 2 tygodni. Następnie został przeniesiony do Narodowego Instytutu Zdrowia, gdzie otrzymał allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, co nie byłoby możliwe bez uprzedniego opanowania cytopenii autoimmunologicznych za pomocą terapii daratumumabem.

Badacze tego badania stwierdzili, że daratumumab SC jest bezpieczny i bardzo dobrze tolerowany w leczeniu szpiczaka mnogiego. Biorąc pod uwagę mocne naukowe uzasadnienie stosowania daratumumabu w leczeniu pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie AIHA, niniejsze badanie ma na celu zbadanie bezpieczeństwa daratumumabu w tej nowej populacji pacjentów. Badacze spodziewają się wykazania bezpieczeństwa leczenia daratumumabem u pacjentów z AIHA i zaobserwowania odpowiedzi klinicznej, co będzie wspierać przyszłe badania kliniczne na większą skalę.

Jak wspomniano wcześniej, daratumumab sc został zbadany i zatwierdzony w szpiczaku mnogim i amyloidozie łańcuchów lekkich. Warto zauważyć, że literatura podaje różne farmakokinetyki w każdej chorobie; uważa się, że być może odzwierciedla to zmienne obciążenie komórek plazmatycznych między chorobami. Okres półtrwania związany z liniowym klirensem daratumumabu wynosi 20 dni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 28 dni u pacjentów z amyloidozą łańcuchów lekkich, zgodnie z etykietą produktu Darsalex Faspro. Farmakokinetyka daratumumabu u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie AIHA jest nieznana i może różnić się od innych wskazań, w których stosuje się daratumumab. Aby to zbadać, badacze będą mierzyć poziomy daratumumabu na początku badania, co tydzień przed leczeniem, a następnie w punktach czasowych 14 i 28 dni po ostatniej dawce. Stężenia daratumumb w surowicy Cmin (Ctrough) będą mierzone w Clinical Pharmacology Shared Resource przy użyciu dostępnego w handlu testu ELISA (Eagle Biosciences). Odpowiednie modelowanie przy użyciu oprogramowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego (PK-PD) WinNonLn zostanie wykorzystane do określenia podstawowego parametru farmakokinetycznego i zbadania PK-PD przy użyciu modeli nieliniowych, takich jak model Sigmoid Emax.

Ponadto, ponieważ hipoteza badacza opiera się na oczekiwaniu badacza, że ​​daratumumab zabije komórki plazmatyczne odpowiedzialne za wytwarzanie przeciwciał anty-RBC, badacze będą również mierzyć poziomy przeciwciał anty-RBC na początku badania, w 6. tygodniu leczenia, a następnie po 3 miesiącach od ostatniej dawki; Poziomy przeciwciał RBC zostaną porównane z odpowiedzią kliniczną w celu oceny potencjalnej korelacji. Badacze doceniają fakt, że daratumumab wiąże się z erytrocytami poprzez niską ekspresję CD38 na erytrocytach. Jednak dyrektor Dartmouth-Hitchcock Medical Center Blood Bank uważa, że ​​dzięki wstępnej obróbce komórek testowych w celu usunięcia CD38, badacze mogą skutecznie usunąć daratumumab z próbki, a zatem przystąpić do stosowania metod rozcieńczania w celu ilościowego określenia poziomu anty-RBC.