A segurança de reaproveitar o daratumumabe para anemia hemolítica mediada por anticorpos autoimunes recidivantes ou refratários (DARA-AIHA)

A Anemia Hemolítica Autoimune (AIHA) é um distúrbio hematológico no qual os glóbulos vermelhos são alvejados e destruídos por autoanticorpos produzidos pelo sistema imunológico, especificamente células B e células plasmáticas. Pode ser idiopática ou secundária a outras condições autoimunes, mas é comumente relacionada a distúrbios linfoproliferativos, como LLC ou linfomas indolentes. É uma condição bastante incomum, que afeta cerca de 17 pessoas a cada 100.000 em sua vida.

Infelizmente, a AIHA costuma ser difícil de tratar. O objetivo do tratamento é atingir e manter uma concentração de hemoglobina acima de 10 g/dL. Historicamente, o tratamento envolve o uso de doses relativamente altas de esteróides (isto é, 1 mg/kg), seguidas de uma redução prolongada. De acordo com um artigo de revisão, 80% dos pacientes respondem inicialmente à terapia com corticosteróides, mas os esteróides sozinhos não "curam" frequentemente o distúrbio, pois os esteróides não eliminam o clone produtor de anticorpos anti-GV. De fato, apenas 20% dos pacientes tratados com terapia esteróide de primeira linha são curados e 15-20% dos pacientes requerem doses de manutenção de Prednisona acima de 15 mg por dia. Isso coloca os pacientes em risco de efeitos colaterais de esteróides a longo prazo, incluindo infecções, osteoporose, necrose articular asséptica, diabetes e hipertensão.

A descoberta do rituximabe melhorou os resultados da AIHA. O rituximabe é um anticorpo monoclonal contra CD20, um marcador para células B, que agora está aprovado tanto no cenário de primeira linha quanto na AIHA recidivante/refratária. Funciona esgotando as células B positivas para CD20 que produzem o autoanticorpo.

Estudos iniciais mostraram que a adição de rituximabe aos esteróides como tratamento de primeira linha melhorou os resultados em comparação com os esteróides sozinhos. Em um estudo, um número similar de pacientes respondeu ao rituximabe e ao esteroide, em comparação ao esteroide sozinho, mas a duração da resposta melhorou significativamente para o braço do rituximabe. Entre os respondedores, aos 36 meses, 70% versus 45% dos pacientes tratados no braço de combinação versus esteróides isolados ainda estavam em remissão.

No entanto, apesar desses avanços, alguns pacientes não respondem ao rituximabe (20-30%) ou precisam permanecer com doses inaceitavelmente altas de esteroides para controlar a hemólise. Além disso, muitos recaem após a terapia com rituximabe. Nesse ponto, a esplenectomia é comumente recomendada, mas esta tem uma taxa de cura de apenas 20%, é invasiva e traz sequelas a longo prazo de riscos de coágulos e infecções. Após a esplenectomia, os pacientes são deixados com uma série de outros imunossupressores, como azatioprina, micofenolato, ciclosporina ou ciclofosfamida, mas estes geralmente requerem uso prolongado e apresentam perfis de efeitos colaterais ruins (infecção, toxicidade hepática, toxicidade renal, linfoma, etc. ) e muitas vezes são ineficazes.

Dada a necessidade de opções terapêuticas para pacientes com AIHA refratária ou recidivante que já receberam tratamento com esteroides e rituximabe, este estudo propõe o uso da terapia com daratumumabe nessa população de pacientes. O daratumumabe é um anticorpo monoclonal citolítico direcionado ao CD38 e está aprovado para uso em pacientes com mieloma múltiplo. O CD38 é um alvo atraente na AIHA, porque é expresso não apenas nas células B, mas também nas células plasmáticas, às quais o rituximabe não tem como alvo (consulte a figura abaixo para a evolução dos marcadores de CD na maturação das células B). Os plasmócitos CD38+ podem ser uma importante fonte de resistência ao rituximabe, pois podem sobreviver por muito tempo e continuar a produzir anticorpos anti-hemácias (hemácias).

Em apoio à hipótese do investigador, um estudo de caso de três pacientes pós-transplante alogênico com AIHA refratário a esteroides, rituximabe e inibição de proteossoma, tratados com daratumumabe indicou resultados promissores. Dois dos três pacientes foram curados, enquanto o terceiro paciente teve uma resposta transitória e teve uma recaída oito meses depois. Resultados semelhantes foram relatados por outras instituições, novamente em forma de relato de caso. Além disso, o daratumumabe também foi utilizado com sucesso para a Trombocitopenia Imune (PTI) refratária no cenário pós-transplante.

Além disso, aqui em Dartmouth, os médicos têm um breve histórico de uso off-label em um homem de 20 anos com síndrome de Evans refratária, envolvendo AIHA, PTI e neutropenia autoimune. Ao longo dos anos, ele havia recebido várias linhas de agentes imunossupressores, mas era refratário ou recaía rapidamente após todos os tratamentos. Com base na literatura acima, a equipe de Hematologia experimentou o daratumumabe, que produziu uma melhora dramática em todas as linhas celulares em 2 semanas. Ele foi então transferido para o Instituto Nacional de Saúde, onde recebeu um transplante alogênico de células-tronco, o que não teria sido possível sem primeiro controlar suas citopenias autoimunes com o uso da terapia com daratumumabe.

Os investigadores deste ensaio concluíram que o daratumumab SC é seguro e muito tolerável no tratamento do Mieloma Múltiplo. Dada a forte fundamentação científica para apoiar o uso de daratumumabe no tratamento de pacientes com AIHA recidivante/refratária, este estudo visa estudar a segurança de daratumumabe nessa nova população de pacientes. Os investigadores esperam demonstrar a segurança do tratamento com daratumumabe em pacientes com AIHA e observar a resposta clínica, o que dará suporte a futuros ensaios clínicos em larga escala.

Conforme mencionado anteriormente, o daratumumabe SC foi estudado e aprovado em mieloma múltiplo e amiloidose de cadeia leve. É digno de nota que a literatura relata diferentes farmacocinéticas em cada doença; acredita-se que isso talvez reflita uma carga variável de células plasmáticas entre as doenças. A meia-vida associada à depuração linear de daratumumabe é de 20 dias em pacientes com mieloma múltiplo e 28 dias em pacientes com amiloidose de cadeia leve, de acordo com o rótulo do produto Darsalex Faspro. A farmacocinética de daratumumabe em pacientes com AIHA recidivante/refratária é desconhecida e pode diferir de outras indicações em que daratumumabe é usado. Para estudar isso, os investigadores medirão os níveis de daratumumabe no início do estudo, semanalmente antes dos tratamentos e, em seguida, nos pontos de tempo 14 e 28 dias após a última dose. As concentrações séricas de Cmin (Cvale) de daratumumb serão medidas no Clinical Pharmacology Shared Resource usando o ensaio ELISA disponível comercialmente (Eagle Biosciences). A modelagem apropriada usando o software farmacocinético-farmacodinâmico (PK-PD) WinNonLn será usada para determinar o parâmetro farmacocinético primário e explorar PK-PD usando modelos não lineares, como o modelo Sigmoid Emax.

Além disso, como a hipótese do investigador se baseia na expectativa do investigador de que o daratumumabe matará as células plasmáticas responsáveis ​​pela produção dos anticorpos anti-GV, os investigadores também medirão os níveis de anticorpo anti-GV no início, na semana 6 do tratamento e, em seguida, 3 meses após a última dose; Os níveis de anticorpos RBC serão comparados com a resposta clínica para avaliar a correlação potencial. Os investigadores avaliam que o daratumumabe se liga às hemácias por meio da baixa expressão de CD38 nas hemácias. No entanto, o diretor do banco de sangue do Dartmouth-Hitchcock Medical Center acredita que, ao pré-tratar as células de teste para remover o CD38, os investigadores podem efetivamente remover o daratumumabe da amostra e, portanto, usar métodos de diluição para quantificar o nível anti-GV.