Die Sicherheit der Wiederverwendung von Daratumumab bei rezidivierter oder refraktärer Autoimmunantikörper-vermittelter hämolytischer Anämie (DARA-AIHA)

Die autoimmune hämolytische Anämie (AIHA) ist eine hämatologische Erkrankung, bei der die roten Blutkörperchen durch vom Immunsystem produzierte Autoantikörper, insbesondere B-Zellen und Plasmazellen, angegriffen und zerstört werden. Es kann entweder idiopathisch oder sekundär zu anderen Autoimmunerkrankungen sein, ist aber häufig mit lymphoproliferativen Erkrankungen wie CLL oder indolenten Lymphomen verbunden. Es ist eine eher ungewöhnliche Erkrankung, die schätzungsweise 17 von 100.000 Menschen in ihrem Leben betrifft.

Leider ist AIHA oft schwer zu behandeln. Ziel der Behandlung ist es, eine Hämoglobinkonzentration von über 10 g/dL zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Die Behandlung beinhaltet historisch gesehen die Anwendung von relativ hohen Dosen von Steroiden (d. h. 1 mg/kg), gefolgt von einem verlängerten Ausschleichen. Laut einem Übersichtsartikel sprechen 80 % der Patienten anfänglich auf eine Kortikosteroidtherapie an, aber Steroide allein „heilen“ die Erkrankung häufig nicht, da Steroide den anti-RBC-Antikörper produzierenden Klon nicht eliminieren. Tatsächlich werden nur 20 % der Patienten, die mit einer Erstlinien-Steroidtherapie behandelt werden, geheilt, und 15-20 % der Patienten benötigen Erhaltungsdosen von Prednison über 15 mg pro Tag. Dies setzt die Patienten dem Risiko langfristiger Steroid-Nebenwirkungen aus, einschließlich Infektionen, Osteoporose, aseptischer Gelenksnekrose, Diabetes und Bluthochdruck.

Die Entdeckung von Rituximab verbesserte die Ergebnisse für AIHA. Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen CD20, einen Marker für B-Zellen, der jetzt sowohl für die Erstlinienbehandlung als auch für rezidivierende/refraktäre AIHA zugelassen ist. Es wirkt, indem es CD20-positive B-Zellen, die den Autoantikörper produzieren, dezimiert.

Frühe Studien haben gezeigt, dass die Zugabe von Rituximab zu Steroiden als Erstlinienbehandlung die Ergebnisse im Vergleich zu Steroiden allein verbessert. In einer Studie sprach eine ähnliche Anzahl von Patienten auf Rituximab und Steroid an wie auf Steroid allein, aber die Dauer des Ansprechens war für den Rituximab-Arm signifikant verbessert. Unter den Respondern befanden sich nach 36 Monaten 70 % vs. 45 % der Patienten, die im Kombinationsarm vs. Steroide allein behandelt wurden, noch in Remission.

Trotz dieser Fortschritte sprechen einige Patienten jedoch entweder nicht auf Rituximab an (20–30 %) oder müssen unannehmbar hohe Steroiddosen einnehmen, um ihre Hämolyse zu kontrollieren. Darüber hinaus erleiden viele nach einer Rituximab-Therapie einen Rückfall. An diesem Punkt wird allgemein eine Splenektomie empfohlen, aber diese hat nur eine Heilungsrate von 20 %, ist invasiv und mit langfristigen Folgen von Blutgerinnseln und Infektionen verbunden. Nach der Splenektomie bleibt den Patienten eine Vielzahl anderer Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mycophenolat, Cyclosporin oder Cyclophosphamid, aber diese erfordern typischerweise eine langfristige Anwendung und haben schlechte Nebenwirkungsprofile (Infektion, Lebertoxizität, Nierentoxizität, Lymphom usw ) und sind oft wirkungslos.

Angesichts des Bedarfs an therapeutischen Optionen für Patienten mit refraktärer oder rezidivierter AIHA, die bereits eine Behandlung mit Steroiden und Rituximab erhalten haben, schlägt diese Studie die Verwendung einer Daratumumab-Therapie bei dieser Patientenpopulation vor. Daratumumab ist ein CD38-gerichteter zytolytischer monoklonaler Antikörper und ist für die Anwendung bei Patienten mit multiplem Myelom zugelassen. CD38 ist ein attraktives Ziel bei AIHA, da es nicht nur auf B-Zellen, sondern auch auf Plasmazellen exprimiert wird, auf die Rituximab nicht abzielt (siehe Abbildung unten zur Entwicklung von CD-Markern bei der B-Zell-Reifung). CD38+-Plasmazellen können eine wichtige Quelle für Resistenzen gegen Rituximab sein, da sie lange überleben und weiterhin Antikörper gegen rote Blutkörperchen (RBC) produzieren können.

Zur Stützung der Prüfarzthypothese zeigte eine Fallberichtsstudie von drei Patienten nach einer allogenen Transplantation mit AIHA, die gegenüber Steroiden, Rituximab und Proteosomenhemmung refraktär waren und mit Daratumumab behandelt wurden, vielversprechende Ergebnisse. Zwei der drei Patienten wurden geheilt, während der dritte Patient eine vorübergehende Reaktion zeigte und acht Monate später einen Rückfall erlitt. Ähnliche Ergebnisse wurden von anderen Institutionen berichtet, wiederum in Form von Fallberichten. Darüber hinaus wurde Daratumumab auch erfolgreich bei refraktärer Immunthrombozytopenie (ITP) nach der Transplantation eingesetzt.

Darüber hinaus haben Kliniker hier in Dartmouth eine kurze Vorgeschichte von nicht zugelassener Anwendung bei einem 20-jährigen Mann mit refraktärem Evans-Syndrom, einschließlich AIHA, ITP und Autoimmunneutropenie. Im Laufe der Jahre hatte er mehrere Linien von Immunsuppressiva erhalten, aber er war nach allen Behandlungen refraktär oder hatte schnell einen Rückfall. Basierend auf der oben genannten Literatur versuchte das Hämatologie-Team Daratumumab, das innerhalb von 2 Wochen eine dramatische Verbesserung bei allen Zelllinien bewirkte. Anschließend wurde er an das National Institute of Health verlegt, wo er eine allogene Stammzelltransplantation erhielt, die nicht möglich gewesen wäre, ohne zuerst die Kontrolle über seine autoimmunen Zytopenien durch den Einsatz einer Daratumumab-Therapie zu erlangen.

Die Prüfärzte dieser Studie haben festgestellt, dass Daratumumab SC bei der Behandlung des multiplen Myeloms sicher und sehr gut verträglich ist. Angesichts der starken wissenschaftlichen Begründung, die die Verwendung von Daratumumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter/refraktärer AIHA unterstützt, zielt diese Studie darauf ab, die Sicherheit von Daratumumab in dieser neuen Patientenpopulation zu untersuchen. Die Prüfärzte erwarten, die Sicherheit der Behandlung mit Daratumumab bei Patienten mit AIHA nachzuweisen und ein klinisches Ansprechen zu beobachten, was zukünftige klinische Studien in größerem Umfang unterstützen wird.

Wie bereits erwähnt, wurde Daratumumab SC bei multiplem Myelom und Leichtketten-Amyloidose untersucht und zugelassen. Bemerkenswerterweise berichtet die Literatur über unterschiedliche Pharmakokinetiken bei jeder Krankheit; Es wird angenommen, dass dies möglicherweise eine unterschiedliche Belastung von Plasmazellen zwischen den Krankheiten widerspiegelt. Die mit der linearen Clearance von Daratumumab verbundene Halbwertszeit beträgt 20 Tage bei Patienten mit multiplem Myelom und 28 Tage bei Patienten mit Leichtketten-Amyloidose, gemäß dem Produktetikett von Darsalex Faspro. Die Pharmakokinetik von Daratumumab bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer AIHA ist nicht bekannt und kann sich von anderen Indikationen unterscheiden, in denen Daratumumab angewendet wird. Um dies zu untersuchen, messen die Prüfärzte die Daratumumab-Spiegel zu Studienbeginn, wöchentlich vor den Behandlungen und dann zu den Zeitpunkten 14 und 28 Tage nach der letzten Dosis. Die Serum-Cmin (Ctrough)-Konzentrationen von Daratumumb werden in der Clinical Pharmacology Shared Resource unter Verwendung des kommerziell erhältlichen ELISA-Assays (Eagle Biosciences) gemessen. Eine geeignete Modellierung unter Verwendung der pharmakokinetisch-pharmakodynamischen (PK-PD) Software von WinNonLn wird verwendet, um die primären pharmakokinetischen Parameter zu bestimmen und die PK-PD unter Verwendung nichtlinearer Modelle wie dem Sigmoid-Emax-Modell zu untersuchen.

Da die Prüfarzthypothese auf der Erwartung des Prüfarztes basiert, dass Daratumumab die Plasmazellen abtötet, die für die Produktion der Anti-RBC-Antikörper verantwortlich sind, werden die Prüfärzte auch die Anti-RBC-Antikörperspiegel zu Studienbeginn, in Woche 6 der Behandlung und danach messen 3 Monate nach der letzten Dosis; Die RBC-Antikörperspiegel werden mit der klinischen Reaktion verglichen, um eine mögliche Korrelation zu bewerten. Die Forscher wissen zu schätzen, dass Daratumumab über eine geringe Expression von CD38 auf RBCs an RBCs bindet. Der Direktor der Blutbank des Dartmouth-Hitchcock Medical Center ist jedoch der Ansicht, dass die Forscher durch die Vorbehandlung der Testzellen zur Entfernung von CD38 das Daratumumab effektiv aus der Probe entfernen können, und wenden daher Verdünnungsmethoden zur Quantifizierung des Anti-RBC-Spiegels an.