Säkerheten med att återanvända Daratumumab för återfall eller refraktär autoimmun antikroppsmedierad hemolytisk anemi (DARA-AIHA)

Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) är en hematologisk störning där de röda blodkropparna riktas mot och förstörs av autoantikroppar som produceras av immunsystemet, särskilt B-celler och plasmaceller. Det kan vara antingen idiopatiskt eller sekundärt till andra autoimmuna tillstånd, men är vanligtvis relaterat till lymfoproliferativa störningar såsom KLL eller indolent lymfom. Det är ett ganska ovanligt tillstånd som drabbar uppskattningsvis 17 personer per 100 000 under sin livstid.

Tyvärr är AIHA ofta svår att behandla. Målet med behandlingen är att uppnå och bibehålla en hemoglobinkoncentration på över 10 g/dL. Behandlingen innefattar historiskt sett användning av relativt höga doser av steroider (dvs. 1 mg/kg), följt av en långvarig nedtrappning. Enligt en översiktsartikel svarar 80% av patienterna initialt på kortikosteroidbehandling, men steroider ensamma "botar" inte ofta sjukdomen, eftersom steroider inte eliminerar den anti-RBC-antikroppsproducerande klonen. Faktum är att endast 20 % av patienterna som behandlas med förstahandsbehandling med steroider botas, och 15-20 % av patienterna kräver underhållsdoser av prednison över 15 mg per dag. Detta utsätter patienter för risk för långvariga steroidbiverkningar, inklusive infektioner, osteoporos, aseptisk lednekros, diabetes och högt blodtryck.

Upptäckten av rituximab förbättrade resultaten för AIHA. Rituximab är en monoklonal antikropp mot CD20, en markör för B-celler, som nu är godkänd både i förstahandsbehandlingen och i recidiverande/refraktär AIHA. Det fungerar genom att tömma CD20-positiva B-celler som producerar autoantikroppen.

Tidiga studier har visat att tillsats av rituximab till steroider som förstahandsbehandling förbättrade resultaten jämfört med enbart steroider. I en studie svarade ett liknande antal patienter på rituximab och steroid, jämfört med enbart steroid, men svarslängden förbättrades signifikant för rituximab-armen. Bland de som svarade, vid 36 månader, var 70 % vs 45 % av patienterna som behandlades i kombinationsarmen vs enbart steroider fortfarande i remission.

Men trots dessa framsteg, misslyckas vissa patienter antingen med att svara på rituximab (20-30%), eller måste stanna kvar på oacceptabelt höga doser av steroider för att kontrollera sin hemolys. Dessutom får många återfall efter rituximabbehandling. Vid den tidpunkten rekommenderas vanligen splenektomi, men denna har bara en botningsgrad på 20 %, är invasiv och kommer med långvariga följdsjukdomar av risker för blodproppar och infektion. Efter splenektomi lämnas patienter med en mängd andra immunsuppressiva medel, såsom azatioprin, mykofenolat, cyklosporin eller cyklofosfamid, men dessa kräver vanligtvis långvarig användning och har dåliga biverkningsprofiler (infektion, levertoxicitet, njurtoxicitet, lymfom, etc. ), och är ofta ineffektiva.

Med tanke på behovet av terapeutiska alternativ för patienter med refraktär eller återfallande AIHA som redan har fått behandling med steroider och rituximab, föreslår denna studie användning av daratumumab-terapi i denna patientpopulation. Daratumumab är en CD38-riktad cytolytisk monoklonal antikropp och är godkänd för användning hos patienter med multipelt myelom. CD38 är ett attraktivt mål i AIHA, eftersom det uttrycks inte bara på B-celler, utan också på plasmaceller, som rituximab inte riktar sig mot (se figuren nedan för utvecklingen av CD-markörer i B-cellsmognad). CD38+-plasmaceller kan vara en viktig resistenskälla mot rituximab, eftersom de kan överleva länge och fortsätta att producera antikroppar mot röda blodkroppar (RBC).

Till stöd för utredarens hypotes visade en fallrapportstudie av tre post-allogena transplantationspatienter med AIHA som var refraktära mot steroider, rituximab och proteosomhämning, behandlade med daratumumab, lovande resultat. Två av de tre patienterna blev botade medan den tredje patienten hade ett övergående svar och fick återfall åtta månader senare. Liknande resultat har rapporterats av andra institutioner, återigen i form av fallrapport. Dessutom har daratumumab också framgångsrikt använts för refraktär immun trombocytopeni (ITP) efter transplantation.

Dessutom har läkare här på Dartmouth en kort historia av off-märkt användning hos en 20-årig man med refraktärt Evans syndrom, som involverar AIHA, ITP och autoimmun neutropeni. Under åren hade han fått flera rader av immunsuppressiva medel, men han var motståndskraftig mot eller fick snabbt återfall efter alla behandlingar. Baserat på ovanstående litteratur försökte hematologiteamet daratumumab, vilket gav en dramatisk förbättring i alla cellinjer inom 2 veckor. Han överfördes sedan till National Institute of Health, där han fick en allogen stamcellstransplantation, vilket inte skulle ha varit möjligt utan att först ha fått kontroll över sina autoimmuna cytopenier med användning av daratumumab-terapi.

Utredarna av denna studie har funnit att daratumumab SC är säkert och mycket tolererbart vid behandling av multipelt myelom. Med tanke på den starka vetenskapliga grunden för att stödja användningen av daratumumab vid behandling av patienter med återfall/refraktär AIHA, syftar denna studie till att studera säkerheten för daratumumab i denna nya patientpopulation. Utredarna förväntar sig att visa säkerheten för behandling med daratumumab hos patienter med AIHA och att observera kliniskt svar, vilket kommer att stödja framtida större kliniska prövningar.

Som tidigare nämnts har daratumumab SC studerats och godkänts vid multipelt myelom och lätt kedja amyloidos. Notera att litteraturen rapporterar olika farmakokinetik för varje sjukdom; detta tros kanske återspegla en varierande börda av plasmaceller mellan sjukdomarna. Halveringstiden förknippad med linjär clearance av daratumumab är 20 dagar hos patienter med multipelt myelom och 28 dagar hos patienter med lätt kedja amyloidos, enligt Darsalex Faspros produktetikett. Farmakokinetiken för daratumumab hos patienter med recidiverande/refraktär AIHA är okänd och kan skilja sig från andra indikationer där daratumumab används. För att studera detta kommer utredarna att mäta daratumumabnivåerna vid baslinjen, varje vecka före behandlingar och sedan vid tidpunkter 14 och 28 dagar efter den sista dosen. Serum-Cmin (Ctrough)-koncentrationerna av daratumumb kommer att mätas i Clinical Pharmacology Shared Resource med hjälp av den kommersiellt tillgängliga ELISA-analysen (Eagle Biosciences). Lämplig modellering med WinNonLn farmakokinetisk-farmakodynamisk (PK-PD) programvara kommer att användas för att fastställa primära farmakokinetiska parameter och utforska PK-PD med hjälp av icke-linjära modeller som Sigmoid Emax-modellen.

Eftersom utredarens hypotes är baserad på utredarens förväntan att daratumumab kommer att döda plasmacellerna som är ansvariga för att producera anti-RBC-antikropparna, kommer utredarna också att mäta anti-RBC-antikroppsnivåerna vid baslinjen, vecka 6 av behandlingen, och sedan 3 månader efter den sista dosen; Nivåer av RBC-antikroppar kommer att jämföras med klinisk respons för att utvärdera potentiell korrelation. Utredarna inser att daratumumab binder till RBC via lågt uttryck av CD38 på RBC. Däremot anser Dartmouth-Hitchcock Medical Centers blodbanksdirektör att genom att förbehandla testcellerna för att ta bort CD38 kan utredarna effektivt ta bort daratumumab från provet och därför fortsätta att använda utspädningsmetoder för att kvantifiera anti-RBC-nivån.