Daratumumabin uudelleenkäytön turvallisuus uusiutuneen tai refraktaarisen autoimmuunivasta-ainevälitteisen hemolyyttisen anemian hoitoon (DARA-AIHA)

Autoimmuuninen hemolyyttinen anemia (AIHA) on hematologinen sairaus, jossa immuunijärjestelmän, erityisesti B-solujen ja plasmasolujen, tuottamat autovasta-aineet tuhoavat punasoluja. Se voi olla joko idiopaattinen tai sekundäärinen muihin autoimmuunisairauksiin, mutta se liittyy yleisesti lymfoproliferatiivisiin sairauksiin, kuten CLL tai indolentteihin lymfoomiin. Se on melko harvinainen sairaus, joka vaikuttaa arviolta 17 ihmiseen 100 000:ta kohden elämänsä aikana.

Valitettavasti AIHA:ta on usein vaikea hoitaa. Hoidon tavoitteena on saavuttaa ja ylläpitää hemoglobiinipitoisuus yli 10 g/dl. Hoito sisältää perinteisesti suhteellisen suurten steroidiannosten käytön (eli 1 mg/kg), jota seuraa pitkäaikainen kapeneminen. Katsausartikkelin mukaan 80 % potilaista reagoi aluksi kortikosteroidihoitoon, mutta steroidit eivät yksinään usein "paranna" häiriötä, koska steroidit eivät poista punasolujen vastaista vasta-ainetta tuottavaa kloonia. Itse asiassa vain 20 % ensilinjan steroidihoidolla hoidetuista potilaista on parantunut, ja 15–20 % potilaista tarvitsee yli 15 mg:n vuorokaudessa prednisonin ylläpitoannoksia. Tämä asettaa potilaille riskin pitkäaikaisista steroidisivuvaikutuksista, mukaan lukien infektiot, osteoporoosi, aseptinen nivelnekroosi, diabetes ja verenpainetauti.

Rituksimabin löytäminen paransi AIHA:n tuloksia. Rituksimabi on monoklonaalinen vasta-aine CD20:ta vastaan, B-solujen merkkiaine, joka on nyt hyväksytty sekä ensilinjan hoitoon että uusiutuneeseen/refraktoriseen AIHA:han. Se toimii tuhoamalla CD20-positiivisia B-soluja, jotka tuottavat autovasta-ainetta.

Varhaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että rituksimabin lisääminen steroideihin ensilinjan hoitona paransi tuloksia verrattuna pelkkään steroideihin. Yhdessä tutkimuksessa sama määrä potilaita reagoi rituksimabiin ja steroideihin verrattuna pelkkään steroideihin, mutta vasteen pituus parani merkittävästi rituksimabihaarassa. Vastaajista 36 kuukauden kohdalla 70 % vs. 45 % potilaista, joita hoidettiin yhdistelmähoitoryhmässä vs. steroideja yksinään, oli edelleen remissiossa.

Näistä edistysaskeleista huolimatta jotkut potilaat joko eivät reagoi rituksimabiin (20–30 %) tai heidän on jatkettava liian suuria steroidiannoksia hemolyysin hallitsemiseksi. Lisäksi monet uusiutuvat rituksimabihoidon jälkeen. Tuolloin splenektomiaa suositellaan yleisesti, mutta sen paranemisaste on vain 20 %, se on invasiivinen, ja siihen liittyy pitkäaikaisia ​​hyytymis- ja infektioriskin seurauksia. Splenektomian jälkeen potilaille jää joukko muita immunosuppressantteja, kuten atsatiopriinia, mykofenolaattia, syklosporiinia tai syklofosfamidia, mutta ne vaativat tyypillisesti pitkäaikaista käyttöä ja niillä on huonot sivuvaikutusprofiilit (infektio, maksatoksisuus, munuaistoksisuus, lymfooma jne. ), ja ne ovat usein tehottomia.

Koska hoitovaihtoehtojen tarve potilaille, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut AIHA, jotka ovat jo saaneet hoitoa steroideilla ja rituksimabilla, tässä tutkimuksessa ehdotetaan daratumumabihoidon käyttöä tälle potilasryhmälle. Daratumumabi on CD38-ohjattu sytolyyttinen monoklonaalinen vasta-aine, ja se on hyväksytty käytettäväksi potilailla, joilla on multippeli myelooma. CD38 on houkutteleva kohde AIHA:ssa, koska se ilmentyy paitsi B-soluissa myös plasmasoluissa, joihin rituksimabi ei kohdistu (katso alla oleva kuva CD-markkerien kehityksestä B-solujen kypsymisessä). CD38+-plasmasolut voivat olla tärkeä resistenssin lähde rituksimabille, koska ne voivat selviytyä pitkään ja jatkaa punasolujen (RBC) vasta-aineiden tuottamista.

Tutkijan hypoteesin tueksi tapausraporttitutkimus kolmesta allogeenisen elinsiirron jälkeisestä potilaasta, joilla oli AIHA-resistentti steroideille, rituksimabille ja proteosomiestoon ja joita hoidettiin daratumumabilla, osoitti lupaavia tuloksia. Kaksi kolmesta potilaasta parantui, kun taas kolmannella potilaalla oli ohimenevä vaste ja uusiutuminen kahdeksan kuukautta myöhemmin. Muut toimielimet ovat raportoineet samankaltaisista tuloksista, jälleen tapausraporttilomakkeella. Lisäksi daratumumabia on käytetty menestyksekkäästi myös refraktaariseen immuunitrombosytopeniaan (ITP) elinsiirron jälkeen.

Lisäksi täällä Dartmouthissa kliinikoilla on lyhyt historia poikkeavasta käytöstä 20-vuotiaalla miehellä, jolla on tulenkestävä Evansin oireyhtymä, johon liittyy AIHA, ITP ja autoimmuunineutropenia. Vuosien varrella hän oli saanut useita immunosuppressiivisia lääkkeitä, mutta hän oli resistentti tai uusiutui nopeasti kaikkien hoitojen jälkeen. Yllä olevan kirjallisuuden perusteella hematologiaryhmä kokeili daratumumabia, joka sai aikaan dramaattisen parannuksen kaikissa solulinjoissa 2 viikossa. Hänet siirrettiin sitten National Institute of Healthiin, jossa hänelle tehtiin allogeeninen kantasolusiirto, joka ei olisi ollut mahdollista ilman, että hän olisi ensin saanut hallintaan autoimmuunisytopeniaansa käyttämällä daratumumabihoitoa.

Tämän tutkimuksen tutkijat ovat havainneet daratumumabi SC:n olevan turvallinen ja erittäin siedettävä multippelin myelooman hoidossa. Koska on vahva tieteellinen perustelu tukea daratumumabin käyttöä uusiutuneen/refraktorisen AIHA:n potilaiden hoidossa, tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia daratumumabin turvallisuutta tässä uudessa potilaspopulaatiossa. Tutkijat odottavat osoittavansa daratumumabihoidon turvallisuuden AIHA-potilailla ja tarkkailevansa kliinistä vastetta, mikä tukee tulevia laajempia kliinisiä tutkimuksia.

Kuten aiemmin mainittiin, daratumumabi SC:tä on tutkittu ja hyväksytty multippelin myelooman ja kevytketjun amyloidoosin hoidossa. On huomattava, että kirjallisuudessa kerrotaan erilaisesta farmakokinetiikasta kussakin sairaudessa; Tämän uskotaan ehkä heijastavan plasmasolujen vaihtelevaa taakkaa sairauksien välillä. Darsalex Faspro -tuotteen etiketin mukaan daratumumabin lineaariseen puhdistumaan liittyvä puoliintumisaika on 20 päivää multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ja 28 päivää potilailla, joilla on kevytketjun amyloidoosi. Daratumumabin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen AIHA, ei tunneta, ja se voi poiketa muista teetumumabin käyttöaiheista. Tämän tutkimiseksi tutkijat mittaavat daratumumabipitoisuudet lähtötilanteessa, viikoittain ennen hoitoja ja sitten ajankohtina 14 ja 28 päivää viimeisen annoksen jälkeen. Daratumumbin seerumin Cmin (Ctrough) -pitoisuudet mitataan Clinical Pharmacology Shared Resourcessa käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevaa ELISA-määritystä (Eagle Biosciences). Asianmukaista mallinnusta käyttämällä WinNonLn-farmakokineettis-farmakodynaamisia (PK-PD) -ohjelmistoja käytetään ensisijaisen farmakokineettisen parametrin määrittämiseen ja PK-PD:n tutkimiseen käyttämällä epälineaarisia malleja, kuten Sigmoid Emax -mallia.

Lisäksi, koska tutkijan hypoteesi perustuu tutkijan odotukseen, että daratumumabi tappaa punasolujen vastaisten vasta-aineiden tuottamisesta vastuussa olevat plasmasolut, tutkijat mittaavat myös punasolujen vastaisten vasta-aineiden pitoisuudet lähtötilanteessa, hoidon 6. viikolla ja sitten. 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen; Punasolujen vasta-ainetasoja verrataan kliiniseen vasteeseen mahdollisen korrelaation arvioimiseksi. Tutkijat ymmärtävät, että daratumumabi sitoutuu punasoluihin CD38:n vähäisen ilmentymisen kautta punasoluissa. Dartmouth-Hitchcock Medical Centerin veripankin johtaja kuitenkin uskoo, että esikäsittelemällä testisolut CD38:n poistamiseksi tutkijat voivat tehokkaasti poistaa daratumumabin näytteestä, ja siksi he voivat käyttää laimennusmenetelmiä punasolujen vastaisen tason määrittämiseksi.