Bezpečnost opětovného použití daratumumabu pro recidivující nebo refrakterní autoimunitní protilátkou zprostředkovanou hemolytickou anémii (DARA-AIHA)

Autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) je hematologická porucha, při které jsou červené krvinky cíleny a ničeny autoprotilátkami produkovanými imunitním systémem, konkrétně B-buňkami a plazmatickými buňkami. Může být buď idiopatická, nebo sekundární k jiným autoimunitním stavům, ale běžně souvisí s lymfoproliferativními poruchami, jako je CLL nebo indolentní lymfomy. Jde o poměrně neobvyklý stav, který během života postihne odhadem 17 lidí na 100 000.

Bohužel AIHA je často obtížně léčitelná. Cílem léčby je dosáhnout a udržet koncentraci hemoglobinu nad 10 g/dl. Léčba historicky zahrnuje použití relativně vysokých dávek steroidů (tj. 1 mg/kg), po nichž následuje prodloužené snižování. Podle přehledového článku 80 % pacientů zpočátku odpovídá na léčbu kortikosteroidy, ale samotné steroidy poruchu často „nevyléčí“, protože steroidy neeliminují klon produkující protilátky proti RBC. Ve skutečnosti je vyléčeno pouze 20 % pacientů léčených terapií steroidy první linie a 15–20 % pacientů vyžaduje udržovací dávky prednisonu nad 15 mg denně. To vystavuje pacienty riziku dlouhodobých nežádoucích účinků steroidů, včetně infekcí, osteoporózy, aseptické kloubní nekrózy, cukrovky a hypertenze.

Objev rituximabu zlepšil výsledky AIHA. Rituximab je monoklonální protilátka proti CD20, markeru pro B-buňky, která je nyní schválena jak pro léčbu první linie, tak pro relabující/refrakterní AIHA. Funguje tak, že vyčerpává CD20-pozitivní B-buňky, které produkují autoprotilátku.

Časné studie ukázaly, že přidání rituximabu ke steroidům jako léčba první linie zlepšilo výsledky ve srovnání se samotnými steroidy. V jedné studii reagoval na rituximab a steroid podobný počet pacientů ve srovnání se samotným steroidem, ale délka odpovědi se významně zlepšila u ramene s rituximabem. Mezi respondenty bylo ve 36. měsíci 70 % oproti 45 % pacientů léčených v kombinační větvi oproti samotným steroidům stále v remisi.

Navzdory těmto pokrokům však někteří pacienti buď nereagují na rituximab (20–30 %), nebo musí zůstat na nepřijatelně vysokých dávkách steroidů ke kontrole hemolýzy. Navíc po terapii rituximabem mnoho recidivuje. V tomto okamžiku se běžně doporučuje splenektomie, ale ta má pouze 20% vyléčení, je invazivní a přináší dlouhodobé následky rizika sraženin a infekce. Po splenektomii je pacientům ponechána řada dalších imunosupresiv, jako je azathioprin, mykofenolát, cyklosporin nebo cyklofosfamid, ale ty obvykle vyžadují dlouhodobé užívání a mají slabé profily vedlejších účinků (infekce, jaterní toxicita, renální toxicita, lymfom atd. ), a jsou často neúčinné.

Vzhledem k potřebě terapeutických možností pro pacienty s refrakterní nebo relabující AIHA, kteří již byli léčeni steroidy a rituximabem, tato studie navrhuje použití terapie daratumumabem u této populace pacientů. Daratumumab je cytolytická monoklonální protilátka zaměřená na CD38 a je schválena pro použití u pacientů s mnohočetným myelomem. CD38 je atraktivní cíl v AIHA, protože je exprimován nejen na B-buňkách, ale také na plazmatických buňkách, na které rituximab necílí (viz obrázek níže pro vývoj CD markerů při zrání B-buněk). CD38+ plazmatické buňky mohou být důležitým zdrojem rezistence vůči rituximabu, protože mohou přežívat dlouhou dobu a pokračovat v produkci protilátek proti červeným krvinkám (RBC).

Na podporu hypotézy zkoušejícího uvádí kazuistika tří pacientů po alogenní transplantaci s AIHA refrakterními na steroidy, rituximab a inhibici proteozomů, kteří byli léčeni daratumumabem, slibné výsledky. Dva ze tří pacientů byli vyléčeni, zatímco třetí pacient měl přechodnou odpověď a po osmi měsících recidivoval. Podobné výsledky byly hlášeny jinými institucemi, opět ve formě kazuistiky. Kromě toho byl daratumumab také úspěšně použit pro refrakterní imunitní trombocytopenii (ITP) v potransplantačních podmínkách.

Navíc zde v Dartmouthu mají lékaři krátkou historii neoznačeného použití u 20letého muže s refrakterním Evansovým syndromem, zahrnujícím AIHA, ITP a autoimunitní neutropenii. V průběhu let dostal několik linií imunosupresiv, ale po všech léčbách byl refrakterní nebo rychle recidivoval. Na základě výše uvedené literatury hematologický tým vyzkoušel daratumumab, který přinesl dramatické zlepšení ve všech buněčných liniích během 2 týdnů. Poté byl převezen do Státního zdravotního ústavu, kde dostal alogenní transplantaci kmenových buněk, což by nebylo možné, aniž by nejprve získal kontrolu nad svými autoimunitními cytopeniemi pomocí terapie daratumumabem.

Vyšetřovatelé této studie zjistili, že daratumumab SC je bezpečný a velmi snášenlivý při léčbě mnohočetného myelomu. Vzhledem k silnému vědeckému zdůvodnění podpory použití daratumumabu při léčbě pacientů s relabující/refrakterní AIHA je cílem této studie studovat bezpečnost daratumumabu u této nové populace pacientů. Vyšetřovatelé očekávají, že prokážou bezpečnost léčby daratumumabem u pacientů s AIHA a že budou pozorovat klinickou odpověď, která podpoří budoucí rozsáhlejší klinické studie.

Jak již bylo zmíněno, daratumumab SC byl studován a schválen u mnohočetného myelomu a amyloidózy s lehkým řetězcem. Je třeba poznamenat, že literatura uvádí u každého onemocnění odlišnou farmakokinetiku; Předpokládá se, že to pravděpodobně odráží různé zatížení plazmatickými buňkami mezi nemocemi. Poločas spojený s lineární clearance daratumumabu je 20 dnů u pacientů s mnohočetným myelomem a 28 dnů u pacientů s amyloidózou s lehkým řetězcem, podle označení produktu Darsalex Faspro. Farmakokinetika daratumumabu u pacientů s relabující/refrakterní AIHA není známa a může se lišit od jiných indikací, kde se daratumumab používá. Aby to bylo možné studovat, výzkumníci změří hladiny daratumumabu na začátku, týdně před léčbou a poté v časových bodech 14 a 28 dnů po poslední dávce. Sérové ​​koncentrace Cmin (Ctrough) daratumumb budou měřeny ve sdíleném zdroji klinické farmakologie pomocí komerčně dostupného testu ELISA (Eagle Biosciences). Vhodné modelování pomocí WinNonLn farmakokineticko-farmakodynamického (PK-PD) softwaru bude použito ke stanovení primárního farmakokinetického parametru a prozkoumání PK-PD pomocí nelineárních modelů, jako je Sigmoid Emax model.

Protože hypotéza výzkumníka je založena na očekávání výzkumníka, že daratumumab zabije plazmatické buňky odpovědné za produkci anti-RBC protilátek, vyšetřovatelé také změří hladiny anti-RBC protilátek na začátku, v 6. týdnu léčby a poté 3 měsíce po poslední dávce; Hladiny RBC protilátek budou porovnány s klinickou odpovědí, aby se vyhodnotila potenciální korelace. Výzkumníci oceňují, že daratumumab se váže na erytrocyty prostřednictvím nízké exprese CD38 na erytrocytech. Ředitel krevní banky Dartmouth-Hitchcock Medical Center se však domnívá, že předběžnou úpravou testovacích buněk k odstranění CD38 mohou vědci účinně odstranit daratumumab ze vzorku, a proto přistoupí k použití dilučních metod ke kvantifikaci hladiny anti-RBC.