La sicurezza della riproposizione di Daratumumab per l'anemia emolitica mediata da anticorpi autoimmuni recidivante o refrattaria (DARA-AIHA)

L'anemia emolitica autoimmune (AIHA) è una malattia ematologica in cui i globuli rossi vengono presi di mira e distrutti dagli autoanticorpi prodotti dal sistema immunitario, in particolare le cellule B e le plasmacellule. Può essere idiopatica o secondaria ad altre condizioni autoimmuni, ma è comunemente correlata a disturbi linfoproliferativi come CLL o linfomi indolenti. È una condizione piuttosto rara, che colpisce circa 17 persone ogni 100.000 nel corso della loro vita.

Sfortunatamente, l'AIHA è spesso difficile da trattare. L'obiettivo del trattamento è raggiungere e mantenere una concentrazione di emoglobina superiore a 10 g/dL. Il trattamento prevede storicamente l'uso di dosi relativamente elevate di steroidi (cioè 1 mg/kg), seguite da una riduzione prolungata. Secondo un articolo di revisione, l'80% dei pazienti inizialmente risponde alla terapia con corticosteroidi, ma gli steroidi da soli spesso non "curano" il disturbo, poiché gli steroidi non eliminano il clone produttore di anticorpi anti-RBC. Infatti, solo il 20% dei pazienti trattati con terapia steroidea di prima linea guarisce e il 15-20% dei pazienti richiede dosi di mantenimento di prednisone superiori a 15 mg al giorno. Ciò mette i pazienti a rischio di effetti collaterali a lungo termine degli steroidi, tra cui infezioni, osteoporosi, necrosi articolare asettica, diabete e ipertensione.

La scoperta del rituximab ha migliorato i risultati per AIHA. Rituximab è un anticorpo monoclonale contro CD20, un marcatore per le cellule B, che è ora approvato sia nel contesto di prima linea che nell'AIHA recidivante/refrattaria. Funziona esaurendo le cellule B CD20 positive che producono l'autoanticorpo.

I primi studi hanno dimostrato che l'aggiunta di rituximab agli steroidi come trattamento di prima linea ha migliorato i risultati rispetto ai soli steroidi. In uno studio, un numero simile di pazienti ha risposto a rituximab e steroidi, rispetto al solo steroide, ma la durata della risposta è stata significativamente migliorata per il braccio rituximab. Tra i responder, a 36 mesi, il 70% rispetto al 45% dei pazienti trattati nel braccio di combinazione rispetto ai soli steroidi era ancora in remissione.

Tuttavia, nonostante questi progressi, alcuni pazienti non rispondono al rituximab (20-30%) o devono continuare con dosi inaccettabilmente elevate di steroidi per controllare la loro emolisi. Inoltre, molti ricadono dopo la terapia con rituximab. A quel punto, la splenectomia è comunemente raccomandata, ma ha un tasso di guarigione solo del 20%, è invasiva e comporta sequele a lungo termine di rischi di coaguli e infezioni. Dopo la splenectomia, ai pazienti viene lasciata una serie di altri immunosoppressori, come azatioprina, micofenolato, ciclosporina o ciclofosfamide, ma questi in genere richiedono un uso a lungo termine e presentano scarsi profili di effetti collaterali (infezione, tossicità epatica, tossicità renale, linfoma, ecc. ) e sono spesso inefficaci.

Data la necessità di opzioni terapeutiche per i pazienti con AIHA refrattaria o recidivata che hanno già ricevuto un trattamento con steroidi e rituximab, questo studio propone l'uso della terapia con daratumumab in questa popolazione di pazienti. Daratumumab è un anticorpo monoclonale citolitico diretto contro CD38 ed è approvato per l'uso in pazienti con mieloma multiplo. Il CD38 è un bersaglio attraente nell'AIHA, perché è espresso non solo sulle cellule B, ma anche sulle plasmacellule, che il rituximab non ha come bersaglio (vedere la figura sotto per l'evoluzione dei marcatori CD nella maturazione delle cellule B). Le plasmacellule CD38+ possono essere un'importante fonte di resistenza al rituximab, in quanto possono sopravvivere a lungo e continuare a produrre gli anticorpi anti-globuli rossi (RBC).

A sostegno dell'ipotesi dello sperimentatore, uno studio case report di tre pazienti sottoposti a trapianto allogenico con AIHA refrattari agli steroidi, al rituximab e all'inibizione del proteosoma, trattati con daratumumab, ha indicato risultati promettenti. Due dei tre pazienti sono stati curati mentre il terzo paziente ha avuto una risposta transitoria e ha avuto una ricaduta otto mesi dopo. Risultati simili sono stati riportati da altre istituzioni, sempre sotto forma di case report. Inoltre, daratumumab è stato utilizzato con successo anche per la Trombocitopenia Immune (ITP) refrattaria nel contesto post-trapianto.

Inoltre, qui a Dartmouth i medici hanno una breve storia di uso off-label in un maschio di 20 anni con sindrome di Evans refrattaria, che coinvolge AIHA, ITP e neutropenia autoimmune. Nel corso degli anni aveva ricevuto più linee di agenti immunosoppressori, ma era refrattario o aveva una ricaduta rapida dopo tutti i trattamenti. Sulla base della letteratura di cui sopra, il team di ematologia ha provato daratumumab, che ha prodotto un notevole miglioramento in tutte le linee cellulari entro 2 settimane. È stato quindi trasferito al National Institute of Health, dove ha ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche, che non sarebbe stato possibile senza prima ottenere il controllo delle sue citopenie autoimmuni con l'uso della terapia con daratumumab.

I ricercatori di questo studio hanno riscontrato che daratumumab SC è sicuro e molto tollerabile nel trattamento del mieloma multiplo. Data la forte motivazione scientifica a sostegno dell'uso di daratumumab nel trattamento di pazienti con AIHA recidivante/refrattaria, questo studio mira a studiare la sicurezza di daratumumab in questa nuova popolazione di pazienti. I ricercatori si aspettano di dimostrare la sicurezza del trattamento con daratumumab nei pazienti con AIHA e di osservare la risposta clinica, che sosterrà futuri studi clinici su larga scala.

Come accennato in precedenza, daratumumab SC è stato studiato e approvato nel mieloma multiplo e nell'amiloidosi da catene leggere. Da notare che la letteratura riporta una diversa farmacocinetica in ciascuna malattia; si pensa che questo forse rifletta un carico variabile di plasmacellule tra le malattie. L'emivita associata alla clearance lineare di daratumumab è di 20 giorni nei pazienti con mieloma multiplo e di 28 giorni nei pazienti con amiloidosi da catene leggere, secondo l'etichetta del prodotto Darsalex Faspro. La farmacocinetica di daratumumab nei pazienti con AIHA recidivante/refrattaria non è nota e può differire da altre indicazioni in cui è utilizzato daratumumab. Per studiare questo, i ricercatori misureranno i livelli di daratumumab al basale, settimanalmente prima dei trattamenti e poi a intervalli di tempo 14 e 28 giorni dopo l'ultima dose. Le concentrazioni sieriche di Cmin (Ctrough) di daratumumb saranno misurate nella risorsa condivisa di farmacologia clinica utilizzando il test ELISA disponibile in commercio (Eagle Biosciences). Verrà utilizzata una modellazione appropriata utilizzando il software di farmacocinetica-farmacodinamica (PK-PD) WinNonLn per determinare il parametro farmacocinetico primario ed esplorare la PK-PD utilizzando modelli non lineari come il modello Sigmoid Emax.

Inoltre, poiché l'ipotesi dello sperimentatore si basa sull'aspettativa dello sperimentatore che daratumumab ucciderà le plasmacellule responsabili della produzione degli anticorpi anti-RBC, gli investigatori misureranno anche i livelli di anticorpi anti-RBC al basale, alla settimana 6 di trattamento, e poi a 3 mesi dopo l'ultima dose; I livelli di anticorpi RBC saranno confrontati con la risposta clinica per valutare la potenziale correlazione. I ricercatori apprezzano che daratumumab si leghi ai globuli rossi tramite una bassa espressione di CD38 sui globuli rossi. Tuttavia, il direttore della banca del sangue del Dartmouth-Hitchcock Medical Center ritiene che pretrattando le cellule del test per rimuovere il CD38, i ricercatori possano rimuovere efficacemente il daratumumab dal campione e quindi procedere all'utilizzo di metodi di diluizione per quantificare il livello di anti-RBC.