Sikkerheden ved at genbruge Daratumumab til recidiverende eller refraktær autoimmun antistofmedieret hæmolytisk anæmi (DARA-AIHA)

Autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) er en hæmatologisk lidelse, hvor de røde blodlegemer er målrettet og ødelagt af autoantistoffer produceret af immunsystemet, specifikt B-celler og plasmaceller. Det kan enten være idiopatisk eller sekundært til andre autoimmune tilstande, men er almindeligvis relateret til lymfoproliferative lidelser såsom CLL eller indolente lymfomer. Det er en ret ualmindelig tilstand, som anslår at rammer 17 personer pr. 100.000 i deres liv.

Desværre er AIHA ofte svær at behandle. Målet med behandlingen er at opnå og opretholde en hæmoglobinkoncentration på over 10 g/dL. Behandlingen involverer historisk set brugen af ​​relativt høje doser af steroider (dvs. 1 mg/kg), efterfulgt af en forlænget nedtrapning. Ifølge en oversigtsartikel reagerer 80 % af patienterne initialt på kortikosteroidbehandling, men steroider alene "kurerer" ikke ofte lidelsen, da steroider ikke eliminerer den anti-RBC-antistofproducerende klon. Faktisk er kun 20 % af de patienter, der behandles med førstelinje-steroidbehandling, helbredt, og 15-20 % af patienterne kræver vedligeholdelsesdoser af Prednison over 15 mg pr. dag. Dette sætter patienter i risiko for langvarige steroidbivirkninger, herunder infektioner, osteoporose, aseptisk lednekrose, diabetes og hypertension.

Opdagelsen af ​​rituximab forbedrede resultaterne for AIHA. Rituximab er et monoklonalt antistof mod CD20, en markør for B-celler, som nu er godkendt i både førstelinje-indstillingen samt recidiverende/refraktær AIHA. Det virker ved at udtømme CD20-positive B-celler, der producerer autoantistoffet.

Tidlige undersøgelser har vist, at tilføjelse af rituximab til steroider som førstelinjebehandling forbedrede resultater sammenlignet med steroider alene. I en undersøgelse reagerede et tilsvarende antal patienter på rituximab og steroid sammenlignet med steroid alene, men responslængden var signifikant forbedret for rituximab-armen. Blandt respondere, efter 36 måneder, var 70 % vs. 45 % af patienterne behandlet i kombinationsarmen vs steroider alene stadig i remission.

På trods af disse fremskridt, reagerer nogle patienter enten ikke på rituximab (20-30 %) eller er nødt til at forblive på uacceptabelt høje doser af steroid for at kontrollere deres hæmolyse. Derudover får mange tilbagefald efter rituximab-behandling. På det tidspunkt anbefales splenektomi almindeligvis, men dette har kun en helbredelsesrate på 20 %, er invasivt og kommer med langsigtede følger af risiko for blodpropper og infektion. Efter splenektomi står patienter tilbage med et væld af andre immunsuppressiva, såsom azathioprin, mycophenolat, cyclosporin eller cyclophosphamid, men disse kræver typisk langtidsbrug og har dårlige bivirkningsprofiler (infektion, levertoksicitet, nyretoksicitet, lymfom osv.) ), og er ofte ineffektive.

I betragtning af behovet for terapeutiske muligheder for patienter med refraktær eller recidiverende AIHA, som allerede har modtaget behandling med steroider og rituximab, foreslår denne undersøgelse brug af daratumumab-terapi i denne patientpopulation. Daratumumab er et CD38-rettet cytolytisk monoklonalt antistof og er godkendt til brug hos patienter med myelomatose. CD38 er et attraktivt mål i AIHA, fordi det ikke kun udtrykkes på B-celler, men også på plasmaceller, som rituximab ikke målretter mod (se figuren nedenfor for udviklingen af ​​CD-markører i B-cellemodning). CD38+ plasmaceller kan være en vigtig kilde til resistens over for rituximab, da de kan overleve i lang tid og fortsætte med at producere anti-røde blodlegemer (RBC) antistoffer.

Til støtte for investigator-hypotesen indikerede et case-rapportstudie af tre post-allogene transplantationspatienter med AIHA, der var refraktære over for steroider, rituximab og proteosomhæmning, behandlet med daratumumab, lovende resultater. To ud af de tre patienter blev helbredt, mens den tredje patient havde et forbigående respons og fik tilbagefald otte måneder senere. Lignende resultater er blevet rapporteret af andre institutioner, igen i sagsrapportform. Derudover er daratumumab også blevet anvendt med succes til refraktær immun trombocytopeni (ITP) i post-transplantationsmiljøet.

Derudover har klinikere her på Dartmouth en kort historie med off-mærket brug hos en 20-årig mand med refraktær Evans Syndrom, der involverer AIHA, ITP og autoimmun neutropeni. I årenes løb havde han modtaget flere linjer af immunsuppressive midler, men han var modstandsdygtig overfor eller fik hurtigt tilbagefald efter alle behandlinger. Baseret på ovenstående litteratur forsøgte hæmatologiteamet daratumumab, som gav en dramatisk forbedring i alle cellelinjer inden for 2 uger. Han blev derefter overført til National Institute of Health, hvor han modtog en allogen stamcelletransplantation, hvilket ikke ville have været muligt uden først at få kontrol over sine autoimmune cytopenier ved brug af daratumumab-behandling.

Efterforskerne af dette forsøg har fundet, at daratumumab SC er sikkert og meget tolerabelt i behandlingen af ​​myelomatose. I betragtning af den stærke videnskabelige begrundelse for at understøtte brugen af ​​daratumumab til behandling af patienter med recidiverende/refraktær AIHA, sigter dette forsøg på at undersøge sikkerheden af ​​daratumumab i denne nye patientpopulation. Efterforskerne forventer at demonstrere sikkerheden ved daratumumab-behandling hos patienter med AIHA og at observere klinisk respons, som vil understøtte fremtidige større kliniske forsøg.

Som tidligere nævnt er daratumumab SC blevet undersøgt og godkendt ved myelomatose og letkædeamyloidose. Det skal bemærkes, at litteraturen rapporterer forskellig farmakokinetik i hver sygdom; dette menes måske at afspejle en varierende byrde af plasmaceller mellem sygdommene. Halveringstiden forbundet med den lineære clearance af daratumumab er 20 dage hos patienter med myelomatose og 28 dage hos patienter med letkædeamyloidose, ifølge Darsalex Faspro-produktetiket. Farmakokinetikken af ​​daratumumab hos patienter med recidiverende/refraktær AIHA er ukendt og kan afvige fra andre indikationer, hvor daratumumab anvendes. For at studere dette vil efterforskerne måle daratumumab-niveauer ved baseline, ugentligt før behandlinger og derefter på tidspunkter 14 og 28 dage efter den sidste dosis. Serum-Cmin (Ctrough)-koncentrationerne af daratumumb vil blive målt i Clinical Pharmacology Shared Resource ved hjælp af det kommercielt tilgængelige ELISA-assay (Eagle Biosciences). Passende modellering ved hjælp af WinNonLn farmakokinetisk-farmakodynamisk (PK-PD) software vil blive brugt til at bestemme den primære farmakokinetiske parameter og udforske PK-PD ved hjælp af ikke-lineære modeller såsom Sigmoid Emax-modellen.

Fordi investigator-hypotesen er baseret på investigatorens forventning om, at daratumumab vil dræbe de plasmaceller, der er ansvarlige for at producere anti-RBC-antistofferne, vil efterforskerne også måle anti-RBC-antistofniveauerne ved baseline, i uge 6 af behandlingen, og derefter 3 måneder efter den sidste dosis; RBC-antistofniveauer vil blive sammenlignet med klinisk respons for at evaluere potentiel korrelation. Forskerne sætter pris på, at daratumumab binder til røde blodlegemer via lav ekspression af CD38 på røde blodlegemer. Dartmouth-Hitchcock Medical Center Blood Bank Director mener dog, at ved at forbehandle testcellerne for at fjerne CD38, kan efterforskerne effektivt fjerne daratumumab fra prøven og derfor fortsætte med at bruge fortyndingsmetoder til at kvantificere anti-RBC-niveauet.