I型神経線維腫症の中国人患者におけるAL2846カプセルの安全性と有効性を評価する臨床試験

包含基準:

• -自発的に研究に参加し、インフォームドコンセントフォームに署名した患者;
• 18歳から75歳（インフォームドコンセントに署名する場合）;東部共同腫瘍学グループ（ECOG）スコア：≤2; 12週間以上の生存が期待される悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）の患者;
• 治験責任医師が外科的切除が不完全であると判断し、全身治療を必要とし、測定可能な病変を有するNF1患者（MPNST患者を含む）;

注: NF1 診断基準は、次の少なくとも 1 つを満たしています。

1. 遺伝子検査の確認：Clinical Laboratory Improvement Amendments（CLIA）認定検査機関でNF1生殖細胞系変異が陽性であること（陽性のNF1生殖細胞系変異は、このプロジェクトの中央検査室、またはCLIA認定機関によって発行されたNF1変異検査レポートによって確認される必要があります）ラボ;

2. 臨床および画像検査の確認: 臨床国立衛生研究所 (NIH) のコンセンサス基準によると、次の NF1 診断基準のうち少なくとも 2 つが満たされています。

   1. 6つ以上のカフェオレ斑（思春期前の患者では0.5cm以上、思春期後の患者では1.5cm以上）
   2. 腋窩または鼠蹊部のそばかす
   3. 任意の種類の神経線維腫が 2 つ以上、または網状神経線維腫が 1 つ以上
   4. 視神経膠腫
   5. 2つ以上のLisch結節
   6. 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）

   7. NF1の第一度近親者

      ・直接測定またはResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）1.1基準により、評価可能な病変が少なくとも1つ存在し、病変の直径が3cmを超え、病変が見えることが確認された患者3 つの連続したセクションで。

      • 主要臓器は良好に機能し、次の基準を満たしています。

1. 血液定期検査基準（検査前7日以内に無輸血、造血刺激因子製剤を使用せず）：

   a.白血球数（WBC）≧3.5×109/L b． ヘモグロビン (HGB) ≥90 g/L; c. 好中球の絶対値 (NEUT) ≥ 1.5×109/L; d. -血小板数（PLT）≧100×109/L。

2. 生化学的検査は、次の基準を満たすものとします。

   a.アルブミン (ALB) ≥35g/L; b. -総ビリルビン（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）、およびギルバート症候群の患者は≤2.5×ULNです。 c. -アラニンベースのトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸ベースのトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN; d. -血清クレアチニン（CR）≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス（CCR）≥50ml /分（標準のCockcroft-Gaultフォーミュラの適用）;

3. 凝固機能試験は、次の基準を満たすものとする。

   国際規格比（INR）≦1.5×ULN (抗凝固療法を受けていない);

4. 甲状腺機能検査は、次の基準を満たす必要があります。

甲状腺刺激ホルモン (TSH)≤ULN;異常であれば、トリヨードチロニン（T3）とサイロキシン（T4）の値を調べ、T3とT4の値は正常です。

5. 心臓色ドップラー超音波評価: 左心室駆出率 (LVEF) ≥50%。

-妊娠可能な年齢の女性患者は、研究期間中および研究終了後6か月以内に避妊手段（子宮内避妊器具、避妊薬またはコンドームなど）を使用することに同意する必要があります; -研究登録前7日以内の血清妊娠検査 -陰性であり、授乳していない被験者でなければなりません。男性患者は、研究期間中および研究期間終了後6か月以内に回避策を採用することに同意する必要があります。

- 第 2 段階に登録された患者は、コホート 1、コホート 2、またはコホート 3 に登録されていることが病理学的に確認される必要があります。

除外基準:

• 複合疾患と病歴：

  1. 初回投薬前3年以内に他の悪性腫瘍を有する患者、または現在他の悪性腫瘍に罹患している患者。 次の 2 つの状況を登録できます。1 回の手術で治療された他の悪性腫瘍。 5 年連続の無病生存期間 (DFS) の達成。

  2. 内服薬に影響を与える要因がある（嚥下障害、慢性下痢、腸閉塞など）

  3.脱毛を除く、以前の治療によって引き起こされた、有害事象の共通用語基準（CTCAE）v5.0レベル1よりも高い信頼できない毒性反応;

  4.最初の投薬前28日以内に大規模な外科的治療または明らかな外傷を受けた;

  5. 手術または外傷によって引き起こされた長期の未治癒の傷または骨折;

  6. 脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの動脈/静脈血栓症が最初の投薬前6か月以内に発生した;

  7. 向精神薬の乱用歴があり、やめられない、または精神障害がある;

  8. 補正不能な低カリウム血症、遺伝性 QT 延長症候群、QTc 間隔を延長する薬（主にクラス Ia、Ic、III の抗不整脈薬）の服用など、修正 QT 間隔（QTc）間隔を延長する危険因子があります。

  9.過去または現在の網膜静脈狭窄、網膜剥離、網膜中心静脈閉塞症、緑内障、グレード1の白内障、疾患によって引き起こされる関連症状は除外基準とは見なされません。

  10.臨床的に重大な放射線肺炎を含む間質性肺炎;

  11.以下を含む重度および/または制御不能な疾患を有する患者：

  1. -不十分な血圧コントロール（収縮期血圧≥150 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHg）;
  2. -グレード2以上の心筋虚血または心筋梗塞、不整脈（男性QTc≧450ミリ秒（男性）、QTc≧470ミリ秒（女性）を含む）およびグレード2以上のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類、付録2 );
  3. -活動性または制御されていない重篤な感染症（≥CTCAE v5.0グレード2感染症）;
  4. 活動性肝炎：B型肝炎 参照：HBsAgが陽性で、HBV DNA検査値が正常の上限を超えています。 C 型肝炎の参照: HCV 抗体が陽性で、HCV ウイルス力価検査値が正常の上限を超えています。注：エントリーの基準を満たす人、B型肝炎表面抗原陽性またはコア抗体陽性の患者、およびC型肝炎患者は、ウイルスの活性化を防ぐために抗ウイルス療法を継続する必要があります。
  5. 血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全;
  6. -HIV陽性または他の後天性または先天性免疫不全疾患を含む免疫不全の病歴、または臓器移植の病歴;
  7. 糖尿病のコントロール不良 (空腹時血糖 (FBG) > 10 mmol/L);
  8. 尿ルーチンは、尿タンパク質が≧++であることを示唆しており、24時間尿タンパク質の定量化は> 1.0 gであることが確認されています。
  9. てんかんで治療が必要な方

• 腫瘍関連の症状と治療：

  1.最初の投薬前4週間以内に手術、化学療法、放射線療法またはその他の抗がん療法を受けた（ウォッシュアウト期間は最後の治療の終了から計算されます）;注: 過去に局所放射線治療を受けたことがある方は、以下の条件を満たす場合にグループに含めることができます: 放射線治療の終了が研究治療の開始から 4 週間以上 (脳放射線治療は 2 週間以上);また、この研究のために選択された標的病変は放射線治療領域にありません。または、標的病変が放射線治療領域にあるが、進行が確認されている。

  2. 国家薬品監督管理局 (NMPA) から承認された、抗腫瘍適応のある中国の特許医薬品 (化合物カンタリジン カプセル、カンガイ注射、カングレイト カプセル/注射、アイディ注射、ブルセア ジャバニカ オイル注射を含む) を取得しています。 /カプセル、小愛平錠/注射剤、華漢水カプセルなど）治療;

• 研究と治療関連:

  1. 以下のいずれかの治療を受けたことがある患者：

     a.登録前3か月以内にNF1の薬物治療を受け、関連する副作用がグレード1未満に回復していない患者（脱毛を除く）。 注: NF1 薬物治療を受けている患者は、この研究に参加する前に、現在の NF1 治療の急性毒性からグレード 1 以下に回復する必要があります (CTCAE v5.0 を参照)。 b. 治験薬治療を受ける前の14日以内に、チピファルニブ、ピルフェニドン、ペグインターフェロン、ソラフェニブまたは他のVEGFR阻害剤または生物学的治療を受けた患者; c.治験薬治療前14日以内に強力なシトクロムP450 3A4酵素（CYP3A4）阻害剤（アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コルニバタン、デラビルジン、ジルチアゼム、エリスロマイシン）を投与されている患者、フルサナビル、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、ミベフラジル、ミコナゾール、ネファゾドン、ネフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、チラレビル、テリスロマイシン、ベラパミル、ボリコナゾールなど）または強力な誘導剤（カルバマゼピン、フェルバメート、ネビラピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファブチン、リファンピシン、リファペンチンなどの患者）を除く皮膚の外用。

  2. -磁気共鳴画像法（MRI）検査を実行できない、および/または義肢、装具、歯列矯正などのMRI検査の禁忌があり、MRIでの標的網状神経線維腫（PN）の体積分析を妨げる;
• 毎日ビタミンEの推奨用量を超える量を摂取する必要がある患者;
• -最初の投薬前4週間以内に参加し、他の抗腫瘍臨床試験薬を使用した患者、または5半減期以内の患者;
• 研究者の判断によると、患者の安全を著しく危険にさらしたり、研究の完了に影響を与える状況があります。