Een klinisch onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van AL2846-capsules te evalueren bij Chinese patiënten met neurofibromatose type I

Inclusiecriteria:

• Patiënten die vrijwillig deelnemen aan het onderzoek en het toestemmingsformulier ondertekenen;
• In de leeftijd van 18 tot 75 jaar (bij ondertekening van geïnformeerde toestemming); Oostelijke coöperatieve oncologiegroep (ECOG) score: ≤2; patiënten met kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren (MPNST) die naar verwachting ≥12 weken zullen overleven;
• NF1-patiënten (inclusief patiënten met MPNST) die door de onderzoeker worden beoordeeld als onvolledige chirurgische resectie, systemische behandeling nodig hebben en meetbare laesies hebben;

Opmerking: de diagnostische criteria van NF1 voldoen aan ten minste een van de volgende:

1. Bevestiging genetisch onderzoek: test positief voor NF1-kiemlijnmutatie in een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-gecertificeerd laboratorium (positieve NF1-kiemlijnmutatie moet worden bevestigd door het centrale laboratorium van dit project, of een NF1-mutatietestrapport uitgegeven door een CLIA-gecertificeerde laboratorium;

2. Bevestiging van klinisch en beeldvormend onderzoek: volgens de klinische consensuscriteria van het National Institute of Health (NIH), wordt aan ten minste twee van de volgende NF1-diagnostische criteria voldaan:

   1. Zes of meer café-au-lait macules (≥0,5 cm bij prepuberale patiënten of ≥1,5 cm bij postpuberale patiënten)
   2. Sproeten in oksel of lies
   3. ≥2 neurofibromen van elk type, of ≥1 plexiforme neurofibromen
   4. Optisch glioom
   5. Twee of meer Lisch knobbeltjes
   6. Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)

   7. Een eerstegraads familielid met NF1

      - Patiënten bij wie door directe meting of volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST） 1.1-standaard is bevestigd dat er ten minste één evalueerbare laesie is en dat de diameter van de laesie groter is dan 3 cm en dat de laesie zichtbaar is in drie opeenvolgende secties;

      • De hoofdorganen functioneren goed en voldoen aan de volgende normen:

1. Standaard bloedonderzoek (geen bloedtransfusie en geen hematopoëtische stimulerende factor-geneesmiddelen gebruikt voor correctie binnen 7 dagen vóór het onderzoek):

   A. Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥3,5×109/L b. Hemoglobine (HGB) ≥90 g/L; C. De absolute waarde van neutrofielen (NEUT) ≥ 1,5×109/L; D. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×109/L.

2. De biochemische inspectie voldoet aan de volgende normen:

   A. Albumine (ALB) ≥35g/L; B. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN), en patiënten met het syndroom van Gilbert zijn ≤ 2,5 × ULN; C. Op alanine gebaseerd transferase (ALT) en op aspartaat gebaseerd transferase (AST) ≤2,5×ULN; D. Serumcreatinine (CR) ≤1,5×ULN of creatinineklaring (CCR) ≥50ml/min (toepassing van standaard Cockcroft-Gault-formule);

3. De stollingsfunctietest moet aan de volgende normen voldoen:

   Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN (heb geen antistollingstherapie gekregen);

4. Schildklierfunctieonderzoek moet aan de volgende normen voldoen:

Schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ULN; indien abnormaal, moeten de niveaus van triiodothyronine (T3) en thyroxine (T4) worden onderzocht en zijn de niveaus van T3 en T4 normaal.

5. Doppler-echografie met hartkleur: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%.

- Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen ermee in te stemmen anticonceptiemaatregelen te gebruiken (zoals spiraaltjes, anticonceptiva of condooms) tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na het einde van het onderzoek; serumzwangerschapstest binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek Negatief, en moet een niet-lacterende proefpersoon zijn; mannelijke patiënten dienen ermee in te stemmen vermijdingsmaatregelen te nemen tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na het einde van de onderzoeksperiode;

- Patiënten die zijn ingeschreven in de tweede fase moeten pathologisch worden bevestigd om te worden ingeschreven in cohort 1, cohort 2 of cohort 3.

Uitsluitingscriteria:

• Gecombineerde ziekten en medische geschiedenis:

  1. Patiënten die binnen 3 jaar voor de eerste medicatie andere kwaadaardige tumoren hebben of momenteel lijden aan andere maligniteiten. De volgende twee situaties kunnen worden ingeschreven: andere kwaadaardige tumoren die in één keer worden behandeld; het bereiken van 5 opeenvolgende jaren van ziektevrije overleving (DFS);

  2. Met factoren die van invloed zijn op orale medicatie (zoals dysfagie, chronische diarree en darmobstructie, etc.)

  3. Onbetrouwbare toxische reacties hoger dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 niveau 1 veroorzaakt door een eerdere behandeling, met uitzondering van haaruitval;

  4. Onderging een grote chirurgische behandeling of duidelijk traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór de eerste medicatie;

  5. Langdurige niet-genezende wonden of breuken veroorzaakt door een operatie of trauma;

  6. Arteriële/veneuze trombose trad op binnen 6 maanden vóór de eerste medicatie, zoals cerebrovasculair accident (inclusief tijdelijke ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie;

  7. Met een voorgeschiedenis van misbruik van psychofarmaca en niet kunnen stoppen of psychische stoornissen hebben;

  8. Er zijn risicofactoren voor verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc)-interval, zoals niet-corrigeerbare hypokaliëmie, erfelijk lang QT-syndroom of het nemen van geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen (voornamelijk klasse Ia, Ic en III anti-aritmica);

  9. Eerdere of huidige retinale veneuze stenose, netvliesloslating, centrale retinale veneuze occlusie, glaucoom, graad 1 cataract, gerelateerde symptomen veroorzaakt door de ziekte worden niet beschouwd als uitsluitingscriteria;

  10. Interstitiële pneumonie, inclusief klinisch significante stralingspneumonie;

  11. Patiënten met een ernstige en/of oncontroleerbare ziekte, waaronder:

  1. Onvoldoende bloeddrukcontrole (systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg);
  2. Lijdend aan myocardischemie of myocardinfarct graad ≥2, aritmie (inclusief QTc man ≥450 ms (man), QTc ≥470 ms (vrouw)) en congestief hartfalen graad ≥2 (classificatie New York Heart Association (NYHA), appendix 2 );
  3. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥CTCAE v5.0 Graad 2 infectie);
  4. Actieve hepatitis: hepatitis B-referentie: HBsAg is positief en de HBV DNA-testwaarde overschrijdt de bovengrens van normaal; hepatitis C-referentie: HCV-antilichaam is positief en de HCV-virustitertestwaarde overschrijdt de bovengrens van normaal; Opmerking: Degenen die voldoen aan de toelatingscriteria, hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positieve of core-antilichaam-positieve patiënten en hepatitis C-patiënten moeten de antivirale therapie voortzetten om virusactivering te voorkomen;
  5. Nierfalen waarvoor hemodialyse of peritoneale dialyse nodig is;
  6. Een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder hiv-positieve of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
  7. Slechte diabetesregulatie (nuchtere bloedglucose (FBG)> 10 mmol/L);
  8. Urineroutines suggereren dat urine-eiwit ≥++ is, en de kwantificering van 24-uurs urine-eiwit is bevestigd als >1,0 g;
  9. Degenen die aan epilepsie lijden en behandeling nodig hebben;

• Tumorgerelateerde symptomen en behandeling:

  1. Binnen 4 weken voor de eerste medicatie een operatie, chemotherapie, radiotherapie of andere kankerbehandelingen hebben ondergaan (de wash-outperiode wordt berekend vanaf het einde van de laatste behandeling); Opmerking: degenen die in het verleden lokale radiotherapie hebben ondergaan, kunnen in de groep worden opgenomen als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: het einde van de radiotherapie is meer dan 4 weken na het begin van de studiebehandeling (hersenbestraling is meer dan 2 weken); en de doellaesie die voor dit onderzoek is geselecteerd, bevindt zich niet in het radiotherapiegebied; Of de doellaesie bevindt zich in het radiotherapiegebied, maar de voortgang is bevestigd.

  2. Door de National Medical Products Administration (NMPA) goedgekeurde Chinese octrooigeneesmiddelen met antitumorindicaties hebben ontvangen (waaronder samengestelde cantharidine-capsules, Kangai-injecties, Kanglaite-capsules/-injecties, Aidi-injecties, Brucea javanica-olie-injecties). /Capsules, Xiaoaiping-tabletten/-injecties, Huachansu-capsules, enz.) behandeling;

• Onderzoek en behandeling gerelateerd:

  1. Patiënten die eerder een van de volgende behandelingen hebben ondergaan:

     A. Patiënten die binnen 3 maanden voor inschrijving een NF1-medicamenteuze behandeling hebben gekregen en de gerelateerde bijwerkingen zijn nog niet hersteld tot onder graad 1 (behalve haaruitval). Opmerking: Patiënten die een NF1-medicamenteuze behandeling krijgen, moeten herstellen van de acute toxiciteit van de huidige NF1-behandeling tot minder dan of gelijk aan Graad 1 (zie CTCAE v5.0) voordat ze aan dit onderzoek beginnen; B. Patiënten kregen tipifarnib, pirfenidon, peg-interferon, sorafenib of andere VEGFR-remmers of biologische behandelingen binnen 14 dagen vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; C. Receiving strong Cytochrome P450 3A4 enzyme（CYP3A4） inhibitors (amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, cornivatan, delavirdine, diltiazem, erythromycin) within 14 days before receiving study drug treatment , Fursanavir, Indinavir, Itraconazole, Ketoconazole, Lopinavir, Mibefradil, Miconazole, Nefazodon, Nefinavir, Posaconazol, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telitromycine, verapamil, voriconazol, enz.) voor uitwendig gebruik op de huid;

  2. Niet in staat om MRI-onderzoek (Magnetic Resonance Imaging) uit te voeren en/of er zijn contra-indicaties voor MRI-onderzoek, zoals prothesen, orthesen of orthodontie, die de volumeanalyse van het beoogde Plexiform neurofibroom (PN) op MRI verstoren;
• Patiënten die dagelijks meer dan de aanbevolen dosis vitamine E moeten innemen;
• Patiënten die binnen 4 weken voor de eerste medicatie hebben deelgenomen en andere klinische antitumorgeneesmiddelen hebben gebruikt of binnen 5 halfwaardetijden;
• Er zijn naar het oordeel van de onderzoeker situaties die de veiligheid van de patiënten ernstig in gevaar brengen of de afronding van het onderzoek in het gedrang brengen.