Et klinisk forsøg til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​AL2846-kapsler hos kinesiske patienter med type I neurofibromatose

Inklusionskriterier:

• Patienter, der frivilligt deltager i undersøgelsen og underskriver den informerede samtykkeformular;
• I alderen 18 til 75 år (ved underskrivelse af informeret samtykke); Eastern cooperative oncology group (ECOG) score: ≤2; patienter med maligne perifere nerveskedetumorer (MPNST), som forventes at overleve ≥12 uger;
• NF1-patienter (inklusive patienter med MPNST), som af investigator vurderes som ufuldstændig kirurgisk resektion, kræver systemisk behandling og har målbare læsioner;

Bemærk: NF1 diagnostiske kriterier opfylder mindst et af følgende:

1. Bekræftelse af genetisk undersøgelse: test positiv for NF1-kimlinjemutation i et klinisk laboratorieforbedringsændringer （CLIA）-certificeret laboratorium (positiv NF1-kimlinjemutation skal bekræftes af dette projekts centrale laboratorium eller en NF1-mutationstestrapport udstedt af en CLIA-certificeret laboratorium;

2. Bekræftelse af klinisk og billeddiagnostisk undersøgelse: Ifølge det kliniske National Institute of Health (NIH) konsensuskriterier er mindst to af følgende NF1-diagnostiske kriterier opfyldt:

   1. Seks eller flere café-au-lait macules (≥0,5 cm hos præpubertale patienter eller ≥1,5 cm hos postpubertale patienter)
   2. Fregner i aksillen eller lysken
   3. ≥2 neurofibromer af enhver type eller ≥1 plexiforme neurofibromer
   4. Optisk gliom
   5. To eller flere Lisch-knuder
   6. En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)

   7. En førstegradsslægtning med NF1

      - Patienter, som ved direkte måling eller i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-standard bekræftes, at der er mindst én evaluerbar læsion, og læsionens diameter er større end 3 cm, og læsionen kan ses i tre på hinanden følgende afsnit;

      • Hovedorganerne fungerer godt og opfylder følgende standarder:

1. Blodrutineundersøgelsesstandard (ingen blodtransfusion og ingen hæmatopoietisk stimulerende faktor, der anvendes til korrektion inden for 7 dage før undersøgelsen):

   en. Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥3,5×109/L b. Hæmoglobin (HGB) ≥90 g/L; c. Den absolutte værdi af neutrofiler (NEUT) ≥ 1,5×109/L; d. Blodpladetal (PLT) ≥ 100×109/L.

2. Den biokemiske inspektion skal opfylde følgende standarder:

   en. Albumin (ALB) ≥35g/L; b. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN), og patienter med Gilberts syndrom er ≤ 2,5 × ULN; c. Alanin-baseret transferase (ALT) og aspartat-baseret transferase (AST) ≤2,5×ULN; d. Serumkreatinin (CR) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CCR) ≥50ml/min (anvendelse af standard Cockcroft-Gault-formel);

3. Koagulationsfunktionstesten skal opfylde følgende standarder:

   Internationalt normaliseret forhold (INR)≤1,5×ULN (ikke har fået antikoagulantbehandling);

4. Undersøgelse af skjoldbruskkirtlens funktion skal opfylde følgende standarder:

Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH)≤ULN; hvis unormale, Triiodothyronin (T3) og thyroxin (T4) niveauer skal undersøges, og T3 og T4 niveauer er normale.

5. Hjertefarve Doppler ultralydsvurdering: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.

- Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør acceptere at bruge præventionsmidler (såsom intrauterine anordninger, præventionsmidler eller kondomer) i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter undersøgelsens afslutning; serumgraviditetstest inden for 7 dage før studiestart Negativ og skal være et ikke-ammende individ; mandlige patienter bør acceptere at træffe undgåelsesforanstaltninger i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesperioden;

- Patienter indskrevet i anden fase skal patologisk bekræftes for at blive indskrevet i kohorte 1, kohorte 2 eller kohorte 3.

Ekskluderingskriterier:

• Kombineret sygdomme og sygehistorie:

  1. Patienter, der har andre ondartede tumorer inden for 3 år før første medicinering eller i øjeblikket lider af andre ondartede sygdomme. Følgende to situationer kan indskrives: andre ondartede tumorer behandlet ved en enkelt operation; opnåelse af 5 på hinanden følgende år med sygdomsfri overlevelse (DFS);

  2. Med faktorer, der påvirker oral medicin (såsom dysfagi, kronisk diarré og tarmobstruktion osv.)

  3. Upålidelige toksiske reaktioner, der er højere end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 niveau 1 forårsaget af enhver tidligere behandling, ekskl. hårtab;

  4. Modtog større kirurgisk behandling eller tydelig traumatisk skade inden for 28 dage før den første medicinering;

  5. Langsigtede uhelede sår eller brud forårsaget af kirurgi eller traumer;

  6. Arteriel/venøs trombose forekom inden for 6 måneder før den første medicinering, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive midlertidigt iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyb venetrombose og lungeemboli;

  7. Med en historie med psykotropisk stofmisbrug og kan ikke holde op eller har psykiske lidelser;

  8. Der er risikofaktorer for at forlænge det korrigerede QT-interval (QTc)-interval, såsom ukorrigerbar hypokaliæmi, arveligt langt QT-syndrom eller indtagelse af lægemidler, der forlænger QTc-intervallet (hovedsageligt klasse Ia, Ic og III antiarytmika) ；

  9. Tidligere eller nuværende retinal venestenose, nethindeløsning, central retinal veneokklusion, glaukom, grad 1 katarakt, relaterede symptomer forårsaget af sygdommen betragtes ikke som eksklusionskriterier;

  10. Interstitiel pneumoni, herunder klinisk signifikant strålingspneumoni;

  11. Patienter med enhver alvorlig og/eller ukontrollerbar sygdom, herunder:

  1. Utilfredsstillende blodtrykskontrol (systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg);
  2. Lider af grad ≥2 myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, arytmi (inklusive mandlig QTc ≥450 ms (mandlig), QTc ≥470 ms (kvinde)) og grad ≥2 kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association, appendix 2 klassifikation) );
  3. Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥CTCAE v5.0 grad 2 infektion);
  4. Aktiv hepatitis: hepatitis B-reference: HBsAg er positiv, og HBV DNA-testværdien overstiger den øvre normalgrænse; hepatitis C-reference: HCV-antistof er positivt, og HCV-virustiter-testværdien overstiger den øvre grænse for normal; Bemærk: De, der opfylder kriterierne for adgang, hepatitis B overflade-antigen-positive eller kerne-antistof-positive patienter og hepatitis C-patienter skal fortsætte antiviral terapi for at forhindre virusaktivering;
  5. Nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse;
  6. En historie med immundefekt, herunder HIV-positive eller andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme, eller en historie med organtransplantation;
  7. Dårlig diabeteskontrol (fastende blodsukker (FBG)> 10 mmol/L);
  8. Urinrutiner tyder på, at urinprotein er ≥++, og 24-timers urinproteinkvantificering er bekræftet til at være >1,0 g;
  9. Dem, der lider af epilepsi og har behov for behandling;

• Tumorrelaterede symptomer og behandling:

  1. Har modtaget operation, kemoterapi, strålebehandling eller anden anti-cancer behandling inden for 4 uger før første medicinering (udvaskningsperioden vil blive beregnet fra slutningen af ​​sidste behandling); Bemærk: De, der tidligere har modtaget lokal strålebehandling, kan indgå i gruppen, hvis følgende betingelser er opfyldt: afslutning af strålebehandling er mere end 4 uger fra begyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen (hjernestrålebehandling er mere end 2 uger); og mållæsionen valgt til denne undersøgelse er ikke i strålebehandlingsområdet; Eller mållæsionen er lokaliseret i strålebehandlingsområdet, men fremskridtet er blevet bekræftet.

  2. Har modtaget National Medical Products Administration (NMPA) godkendte kinesiske patentlægemidler med antitumorindikationer (inklusive sammensatte cantharidinkapsler, Kangai-injektioner, Kanglaite-kapsler/-injektioner, Aidi-injektioner, Brucea javanica-olieindsprøjtninger). /kapsler, Xiaoaiping-tabletter/injektioner, Huachansu-kapsler osv.) behandling;

• Forskning og behandlingsrelateret:

  1. Patienter, der tidligere har modtaget en af ​​følgende behandlinger:

     en. Patienter, der har modtaget NF1-lægemiddelbehandling inden for 3 måneder før indskrivning, og de relaterede bivirkninger er endnu ikke kommet sig til under grad 1 (bortset fra hårtab). Bemærk: Patienter, der modtager NF1-lægemiddelbehandling, skal komme sig fra den akutte toksicitet af den aktuelle NF1-behandling til mindre end eller lig med Grad 1 (se CTCAE v5.0), før de går ind i denne undersøgelse; b. Patienter modtog tipifarnib, pirfenidon, peg-interferon, sorafenib eller andre VEGFR-hæmmere eller biologiske behandlinger inden for 14 dage, før de modtog studiemedicinsk behandling; c. Modtagelse af stærke Cytochrom P450 3A4 enzym (CYP3A4) hæmmere (amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, cornivatan, delavirdin, diltiazem, erythromycin) inden for 14 dage før modtagelse af undersøgelsesmedicinsk behandling, keconvirasanavir, itraazol, itraazol, itraazol, itraazol, itraazol, itraazol, itrazovir il, Miconazol, Nefazodon, Nefinavir, Posaconazol, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telithromycin, verapamil, voriconazol, etc.) eller stærke inducere (carbamazepin, felbamat, nevirapin, phenobarbital, phenytoin, patienter med primidon, rifinicbut, etc.), til ekstern brug på huden;

  2. Ude af stand til at udføre magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) undersøgelse og/eller der er kontraindikationer for MR-undersøgelse, såsom proteser, tandregulering eller ortodonti, som vil interferere med volumenanalysen af ​​målet Plexiform neurofibroma (PN) på MR;
• Patienter, der skal tage mere end den anbefalede dosis E-vitamin dagligt;
• Patienter, der har deltaget inden for 4 uger før den første medicinering og brugt andre antitumorlægemidler i kliniske forsøg eller inden for 5 halveringstider;
• Ifølge efterforskerens vurdering er der situationer, der bringer patienternes sikkerhed i alvorlig fare eller påvirker gennemførelsen af ​​undersøgelsen.