Badanie kliniczne mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności kapsułek AL2846 u chińskich pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu I

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci, którzy dobrowolnie przystąpią do badania i podpiszą formularz świadomej zgody;
• Wiek od 18 do 75 lat (przy podpisywaniu świadomej zgody); Wschodnia kooperacyjna grupa onkologiczna (ECOG) wynik: ≤2; pacjenci ze złośliwymi guzami osłonek nerwów obwodowych (MPNST), u których oczekuje się przeżycia ≥12 tygodni;
• Pacjenci z NF1 (w tym pacjenci z MPNST), którzy zostali uznani przez badacza za niecałkowitą resekcję chirurgiczną, wymagają leczenia ogólnoustrojowego i mają mierzalne zmiany;

Uwaga: kryteria diagnostyczne NF1 spełniają co najmniej jedno z następujących kryteriów:

1. Potwierdzenie badania genetycznego: pozytywny wynik testu na obecność mutacji linii zarodkowej NF1 w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement （CLIA） (dodatnia mutacja linii płciowej NF1 musi zostać potwierdzona przez laboratorium centralne tego projektu lub raport z testu mutacji NF1 wydany przez laboratorium certyfikowane przez CLIA laboratorium;

2. Potwierdzenie badania klinicznego i obrazowego: Zgodnie z klinicznymi uzgodnionymi kryteriami Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) spełnione są co najmniej dwa z następujących kryteriów diagnostycznych NF1:

   1. Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (≥0,5 cm u pacjentów przed okresem dojrzewania lub ≥1,5 cm u pacjentów po okresie dojrzewania)
   2. Piegi w pachach lub pachwinach
   3. ≥2 nerwiakowłókniaki dowolnego typu lub ≥1 nerwiakowłókniaki splotowate
   4. glejaka nerwu wzrokowego
   5. Dwa lub więcej guzków Lischa
   6. Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)

   7. Krewny pierwszego stopnia z NF1

      - Pacjenci, u których potwierdzono poprzez bezpośredni pomiar lub zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, że istnieje co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana, a średnica zmiany jest większa niż 3 cm i zmiana jest widoczna w trzech kolejnych sekcjach;

      • Główne narządy funkcjonują prawidłowo i spełniają następujące normy:

1. Standard rutynowego badania krwi (bez transfuzji krwi i bez podawania czynników hematopoetycznych stosowanych do korekty w ciągu 7 dni przed badaniem):

   A. Liczba białych krwinek (WBC) ≥3,5×109/l b. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L; C. Wartość bezwzględna neutrofilów (NEUT) ≥ 1,5×109/L; D. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100×109/l.

2. Kontrola biochemiczna powinna spełniać następujące normy:

   A. Albumina (ALB) ≥35g/L; B. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), a pacjenci z zespołem Gilberta są ≤ 2,5 × GGN; C. Transferaza alaninowa (ALT) i transferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN; D. Stężenie kreatyniny (CR) w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (CCR) ≥50 ml/min (zastosowanie standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta);

3. Badanie funkcji krzepnięcia musi spełniać następujące normy:

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× GGN (nie otrzymały leczenia przeciwzakrzepowego);

4. Badanie czynności tarczycy musi spełniać następujące normy:

Hormon stymulujący tarczycę (TSH) ≤ GGN; jeśli jest nieprawidłowy, należy zbadać poziomy trijodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4), a poziomy T3 i T4 są prawidłowe.

5. Ocena USG serca metodą kolorowego Dopplera: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%.

- pacjentki w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych (takich jak wkładki wewnątrzmaciczne, środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po zakończeniu badania; test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania Negatywny i musi być osobą niekarmiącą; pacjenci płci męskiej powinni wyrazić zgodę na podjęcie środków zapobiegawczych w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po zakończeniu okresu badania;

- Pacjenci włączeni do drugiego etapu muszą zostać potwierdzeni patologicznie, aby zostać włączeni do kohorty 1, kohorty 2 lub kohorty 3.

Kryteria wyłączenia:

• Połączone choroby i historia medyczna:

  1. Pacjenci, u których wystąpiły inne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed pierwszym lekiem lub chorzy obecnie na inne nowotwory złośliwe. Można zarejestrować następujące dwie sytuacje: inne nowotwory złośliwe leczone pojedynczą operacją; osiągnięcie 5 kolejnych lat przeżycia wolnego od choroby (DFS);

  2. Czynniki wpływające na przyjmowanie leków doustnych (takie jak dysfagia, przewlekła biegunka i niedrożność jelit itp.)

  3. Niewiarygodne reakcje toksyczne wyższe niż Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) poziom 1 5.0, spowodowane jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, z wyłączeniem wypadania włosów;

  4. Przeszedł poważne leczenie chirurgiczne lub doznał oczywistego urazu w ciągu 28 dni przed pierwszym lekiem;

  5. Długotrwałe niezagojone rany lub złamania spowodowane operacją lub urazem;

  6. Zakrzepica tętnicza/żylna wystąpiła w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym lekiem, taka jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;

  7. Z historią nadużywania leków psychotropowych i niemożnością rzucenia palenia lub z zaburzeniami psychicznymi;

  8. Istnieją czynniki ryzyka wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc), takie jak niemożliwa do skorygowania hipokaliemia, dziedziczny zespół długiego QT lub przyjmowanie leków wydłużających odstęp QTc (głównie leki antyarytmiczne klasy Ia, Ic i III);

  9. Przeszłe lub obecne zwężenie żyły siatkówki, odwarstwienie siatkówki, niedrożność żyły centralnej siatkówki, jaskra, zaćma 1. stopnia, objawy związane z chorobą nie są uważane za kryteria wykluczenia;

  10. Śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym klinicznie istotne popromienne zapalenie płuc;

  11. Pacjenci z jakąkolwiek ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą, w tym:

  1. Niezadowalająca kontrola ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe ≥150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg);
  2. Cierpiący na niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego stopnia ≥2, arytmię (w tym odstęp QTc u mężczyzn ≥450 ms (mężczyźni), odstęp QTc ≥470 ms (u kobiet)) i zastoinową niewydolność serca stopnia ≥2 (klasyfikacja New York Heart Association (NYHA), załącznik 2) );
  3. Aktywne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie (zakażenie stopnia 2 ≥CTCAE v5.0);
  4. Aktywne zapalenie wątroby: zapalenie wątroby typu B referencyjne: HBsAg jest dodatni, a wartość testu HBV DNA przekracza górną granicę normy; referencyjne wirusowe zapalenie wątroby typu C: przeciwciała HCV są dodatnie, a wartość testu miana wirusa HCV przekracza górną granicę normy; Uwaga: Pacjenci spełniający kryteria włączenia, pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego lub rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B oraz pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C muszą kontynuować terapię przeciwwirusową, aby zapobiec aktywacji wirusa;
  5. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej;
  6. Historia niedoboru odporności, w tym wirusa HIV lub innych nabytych lub wrodzonych chorób niedoboru odporności lub historia przeszczepu narządu;
  7. Zła kontrola cukrzycy (stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) > 10 mmol/L);
  8. Rutyny moczu sugerują, że białko w moczu wynosi ≥++, a 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu została potwierdzona jako >1,0 g;
  9. Ci, którzy cierpią na epilepsję i potrzebują leczenia;

• Objawy i leczenie związane z nowotworem:

  1. Przeszedł operację, chemioterapię, radioterapię lub inne terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem (okres wymywania będzie liczony od zakończenia ostatniego leczenia); Uwaga: osoby, które przeszły radioterapię miejscową w przeszłości, mogą zostać zaliczone do grupy, jeśli spełnione są następujące warunki: zakończenie radioterapii przypada na więcej niż 4 tygodnie od rozpoczęcia leczenia badanego (napromienianie mózgu to więcej niż 2 tygodnie); a zmiana docelowa wybrana do tego badania nie znajduje się w obszarze radioterapii; Lub zmiana docelowa znajduje się w obszarze radioterapii, ale potwierdzono postęp.

  2. Otrzymali zatwierdzone przez National Medical Products Administration (NMPA) chińskie leki patentowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi (w tym złożone kapsułki kantarydyny, zastrzyki Kangai, kapsułki/zastrzyki Kanglaite, zastrzyki Aidi, zastrzyki z oleju Brucea javanica). /kapsułki, tabletki Xiaoaiping/zastrzyki, kapsułki Huachansu itp.) leczenie;

• Związane z badaniami i leczeniem:

  1. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali jeden z następujących zabiegów:

     A. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie lekiem NF1 w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem, a związane z tym działania niepożądane nie ustąpiły jeszcze do stopnia poniżej 1 (z wyjątkiem wypadania włosów). Uwaga: Pacjenci otrzymujący leki NF1 muszą wyleczyć się z ostrej toksyczności obecnego leczenia NF1 do poziomu mniejszego lub równego 1 (patrz CTCAE v5.0) przed włączeniem do tego badania; B. Pacjenci Otrzymywali tipifarnib, pirfenidon, peg-interferon, sorafenib lub inny inhibitor VEGFR lub leczenie biologiczne w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; C. Otrzymywanie silnych inhibitorów enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (amprenawir, atazanawir, boceprewir, klarytromycyna, korniwatan, delawirdyna, diltiazem, erytromycyna) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, fursanawirem, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, mibefradilem, mikonazolem , Nefazodon, nefinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, tilarrewir, telitromycyna, werapamil, worykonazol itp.) lub silne induktory (karbamazepina, felbamat, newirapina, fenobarbital, fenytoina). do użytku zewnętrznego na skórę;

  2. Niemożność wykonania badania rezonansem magnetycznym (MRI) i/lub istnieją przeciwwskazania do badania MRI, takie jak proteza, orteza lub ortodoncja, które zakłócą analizę objętości docelowego nerwiakowłókniaka splotowatego (PN) w MRI;
• Pacjenci, którzy muszą codziennie przyjmować więcej niż zalecana dawka witaminy E;
• Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem i stosowali inne przeciwnowotworowe leki lub których okres półtrwania wynosił 5;
• W ocenie badacza występują sytuacje, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjentów lub wpływają na zakończenie badania.