一项评估 AL2846 胶囊在中国 I 型神经纤维瘤病患者中安全性和有效性的临床试验

纳入标准：

• 自愿参加研究并签署知情同意书的患者；
• 18至75岁（签署知情同意书时）；东部肿瘤协作组（ECOG）评分：≤2；预期生存≥12周的恶性周围神经鞘瘤（MPNST）患者；
• 经研究者判断为手术切除不完全、需要全身治疗、有可测量病灶的NF1患者（含MPNST患者）；

注：NF1诊断标准至少满足以下条件之一：

1. 基因检测确认：在临床实验室改进修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）认证的实验室检测出NF1种系突变阳性（NF1种系突变阳性需经本项目中心实验室确认，或由CLIA认证机构出具的NF1突变检测报告）实验室;

2. 临床和影像学检查确认：根据美国国立卫生研究院（NIH）临床共识标准，至少满足以下NF1诊断标准中的两项：

   1. 六个或更多咖啡牛奶斑（青春期前患者≥0.5cm 或青春期后患者≥1.5cm）
   2. 腋窝或腹股沟长雀斑
   3. ≥2个任何类型的神经纤维瘤，或≥1个丛状神经纤维瘤
   4. 视神经胶质瘤
   5. 两个或更多 Lisch 结节
   6. 独特的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）

   7. NF1 的一级亲属

      - 经直接测量或根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1标准确认至少有一处可评价病灶，且病灶直径大于3cm，可见病灶的患者在三个连续的部分；

      • 主要脏器功能良好，符合下列标准：

1. 血常规检查标准（检查前7天内未输血、未使用造血刺激因子药物矫正）：

   A。白细胞计数（WBC）≥3.5×109/L b． 血红蛋白（HGB）≥90克/升； C。 中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.5×109/L； d. 血小板计数（PLT）≥100×109/L。

2. 生化检验应当符合下列标准：

   A。白蛋白（ALB）≥35g/L； b. 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），吉尔伯特综合征患者≤2.5×ULN； C。丙氨酸转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）≤2.5×ULN； d. 血清肌酐（CR）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCR）≥50ml/min（应用标准Cockcroft-Gault公式）；

3. 凝血功能检测应符合下列标准：

   国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN （未接受抗凝治疗）；

4. 甲状腺功能检查必须符合以下标准：

促甲状腺激素（TSH）≤ULN；若异常，应检查三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）水平，T3、T4水平正常。

5.心脏彩色多普勒超声评估：左心室射血分数（LVEF）≥50%。

- 育龄女性患者应同意在研究期间和研究结束后6个月内使用避孕措施（如宫内节育器、避孕药具或避孕套）；进入研究前7天内血清妊娠试验阴性，且必须是非哺乳期受试者；男性患者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内采取回避措施；

- 入组第二阶段的患者需经病理证实方可入组队列1、队列2或队列3。

排除标准：

• 合并疾病和病史：

  1.首次用药前3年内患有其他恶性肿瘤或目前患有其他恶性肿瘤的患者。 以下两种情况均可入组： 其他恶性肿瘤经单次手术治疗；连续 5 年无病生存 (DFS)；

  2.有影响口服药物的因素（如吞咽困难、慢性腹泻和肠梗阻等）

  3. 任何先前治疗引起的高于不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0 1级的不可靠毒性反应，不包括脱发；

  4.首次用药前28天内接受过重大手术治疗或明显外伤；

  5.因手术或外伤造成的伤口或骨折长期不愈；

  6.首次用药前6个月内发生动/静脉血栓，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓、肺栓塞；

  7.有滥用精神药物史且戒不掉或有精神障碍的；

  8. 存在延长校正QT间期（QTc）间期的危险因素，如无法纠正的低钾血症、遗传性长QT综合征或服用延长QTc间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）；

  9.既往或现患视网膜静脉狭窄、视网膜脱离、视网膜中央静脉阻塞、青光眼、1级白内障、疾病引起的相关症状不作为排除标准；

  10. 间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎；

  11. 患有任何严重和/或无法控制的疾病的患者，包括：

  1. 血压控制不理想（收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；
  2. 患有≥2级心肌缺血或心肌梗死、心律失常（包括男性QTc≥450ms（男性）、QTc≥470ms（女性））和≥2级充血性心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA）分类，附录2） );
  3. 活动性或不受控制的严重感染（≥CTCAE v5.0 2 级感染）；
  4. 活动性肝炎：乙型肝炎参考：HBsAg阳性，HBV DNA检测值超过正常值上限；丙肝参考：HCV抗体阳性，HCV病毒滴度检测值超过正常值上限；注：符合入组标准、乙型肝炎表面抗原阳性或核心抗体阳性患者、丙型肝炎患者需继续抗病毒治疗，防止病毒激活；
  5. 需要血液透析或腹膜透析的肾功能衰竭；
  6. 免疫缺陷病史，包括 HIV 阳性或其他获得性或先天性免疫缺陷病，或器官移植史；
  7. 糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）> 10 mmol/L）；
  8. 尿常规提示尿蛋白≥++，确定24小时尿蛋白定量＞1.0g；
  9. 患有癫痫病需要治疗的人；

• 肿瘤相关症状及治疗：

  1. 首次用药前4周内接受过手术、化疗、放疗或其他抗癌治疗（洗脱期从末次治疗结束开始计算）；注：既往接受过局部放疗者，如满足以下条件可入组：放疗结束距离研究治疗开始时间超过4周（脑放疗时间超过2周）；本研究选择的靶病灶不在放疗区；或者靶病灶位于放疗区，但已确认有进展。

  2.获得国家药监局批准的具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥素胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射液、艾迪注射液、鸦胆子油注射液）。 /胶囊、消艾平片/注射剂、化痰素胶囊等）治疗；

• 研究与治疗相关：

  1. 以前接受过以下治疗之一的患者：

     A。入组前3个月内接受过NF1药物治疗，且相关副反应尚未恢复至1级以下（脱发除外）的患者。 注：正在接受NF1药物治疗的患者必须从当前NF1治疗的急性毒性中恢复至≤1级（参考CTCAE v5.0）方可进入本研究； b. 患者在接受研究药物治疗前 14 天内接受过替比法尼、吡非尼酮、聚乙二醇干扰素、索拉非尼或其他 VEGFR 抑制剂或生物治疗； C。在接受研究药物治疗前 14 天内接受强细胞色素 P450 3A4 酶（CYP3A4）抑制剂（安普那韦、阿扎那韦、波普瑞韦、克拉霉素、康尼维坦、地拉韦定、地尔硫卓、红霉素）、呋沙那韦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、米贝拉地尔、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、替拉瑞韦、泰利霉素、维拉帕米、伏立康唑等）或强诱导剂（卡马西平、非尔氨酯、奈韦拉平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、利福布汀、利福平、利福喷丁等）的患者除外用于皮肤外用；

  2. 无法进行磁共振成像（MRI）检查和/或有MRI检查禁忌症，如假体、矫形器或牙齿矫正等会干扰MRI上目标丛状神经纤维瘤（PN）的体积分析；
• 每天需要服用超过推荐剂量的维生素E的患者；
• 首次用药前4周内参加过并使用过其他抗肿瘤临床试验药物或5个半衰期以内的患者；
• 根据研究者的判断，存在严重危及患者安全或影响研究完成的情况。