Um ensaio clínico para avaliar a segurança e a eficácia das cápsulas AL2846 em pacientes chineses com neurofibromatose tipo I

Critério de inclusão:

• Pacientes que aderiram voluntariamente ao estudo e assinaram o termo de consentimento informado;
• Dos 18 aos 75 anos (ao assinar o consentimento informado); Pontuação do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG): ≤2; pacientes com tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST) com expectativa de sobrevida ≥12 semanas;
• Pacientes com NF1 (incluindo pacientes com MPNST) que são julgados pelo investigador como ressecção cirúrgica incompleta, requerem tratamento sistêmico e têm lesões mensuráveis;

Observação: os critérios diagnósticos de NF1 atendem a pelo menos um dos seguintes:

1. Confirmação do exame genético: teste positivo para mutação da linhagem germinativa NF1 em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments （CLIA） (a mutação positiva da linha germinativa NF1 deve ser confirmada pelo laboratório central deste projeto, ou um relatório de teste de mutação NF1 emitido por um certificado CLIA laboratório;

2. Confirmação de exame clínico e de imagem: De acordo com os critérios clínicos de consenso do National Institute of Health (NIH), pelo menos dois dos seguintes critérios diagnósticos de NF1 são atendidos:

   1. Seis ou mais máculas café com leite (≥0,5 cm em pacientes pré-púberes ou ≥1,5 cm em pacientes pós-púberes)
   2. Sardas na axila ou na virilha
   3. ≥2 neurofibromas de qualquer tipo, ou ≥1 neurofibromas plexiformes
   4. glioma óptico
   5. Dois ou mais nódulos de Lisch
   6. Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo)

   7. Um parente de primeiro grau com NF1

      - Pacientes que são confirmados por medição direta ou de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 padrão de que há pelo menos uma lesão avaliável, e o diâmetro da lesão é maior que 3 cm, e a lesão pode ser vista em três seções consecutivas;

      • Os principais órgãos funcionam bem e atendem aos seguintes padrões:

1. Padrão de exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue e sem uso de drogas de fator estimulante hematopoiético para correção até 7 dias antes do exame):

   a. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥3,5×109/L b. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L; c. O valor absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×109/L; d. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L.

2. A inspeção bioquímica deve atender aos seguintes padrões:

   a. Albumina (ALB) ≥35g/L; b. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5× o limite superior do normal (LSN) e pacientes com síndrome de Gilbert são ≤ 2,5× LSN; c. Transferase baseada em alanina (ALT) e transferase baseada em aspartato (AST) ≤2,5 × LSN; d. Creatinina sérica (CR) ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina (CCR) ≥50ml/min (aplicação da fórmula padrão de Cockcroft-Gault);

3. O teste de função de coagulação deve atender aos seguintes padrões:

   Razão normalizada internacional (INR)≤1,5 × LSN (não receberam terapia anticoagulante);

4. O exame da função tireoidiana deve atender aos seguintes padrões:

Hormônio estimulante da tireoide (TSH)≤LSN; se anormal, os níveis de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) devem ser examinados e os níveis de T3 e T4 são normais.

5. Avaliação com Doppler colorido do coração: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%.

- Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem concordar em usar medidas contraceptivas (como dispositivos intrauterinos, contraceptivos ou preservativos) durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o término do estudo; teste de gravidez sérico dentro de 7 dias antes da entrada no estudo Negativo e deve ser um sujeito não lactante; pacientes do sexo masculino devem concordar em adotar medidas de evitação durante o período do estudo e até 6 meses após o término do período do estudo;

- Os pacientes inscritos no segundo estágio precisam ser confirmados patologicamente para serem incluídos na coorte 1, coorte 2 ou coorte 3.

Critério de exclusão:

• Doenças combinadas e histórico médico:

  1. Pacientes que tenham outros tumores malignos dentro de 3 anos antes da primeira medicação ou que sofram atualmente de outros tumores malignos. As duas situações a seguir podem ser incluídas: outros tumores malignos tratados em uma única operação; atingir 5 anos consecutivos de sobrevida livre de doença (DFS);

  2. Com fatores que afetam medicamentos orais (como disfagia, diarreia crônica e obstrução intestinal, etc.)

  3. Reações tóxicas não confiáveis ​​acima do nível 1 do Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) v5.0 causadas por qualquer tratamento anterior, excluindo queda de cabelo;

  4. Recebeu tratamento cirúrgico importante ou lesão traumática óbvia dentro de 28 dias antes da primeira medicação;

  5. Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração causadas por cirurgia ou trauma;

  6. Ocorreu trombose arterial/venosa até 6 meses antes da primeira medicação, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico temporário, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;

  7. Com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e sem parar ou com transtornos mentais;

  8. Existem fatores de risco para prolongar o intervalo QT corrigido (QTc), como hipocalemia incorrigível, síndrome do QT longo hereditário ou uso de medicamentos que prolongam o intervalo QTc (principalmente antiarrítmicos das classes Ia, Ic e III).

  9. Estenose venosa retiniana anterior ou atual, descolamento retiniano, oclusão venosa central retiniana, glaucoma, catarata grau 1, sintomas relacionados causados ​​pela doença não são considerados critérios de exclusão;

  10. Pneumonia intersticial, incluindo pneumonia por radiação clinicamente significativa;

  11. Pacientes com qualquer doença grave e/ou incontrolável, incluindo:

  1. Controle pressórico insatisfatório (pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg);
  2. Sofrendo de isquemia miocárdica de grau ≥2 ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo QTc masculino ≥450 ms (homem), QTc ≥470 ms (feminino)) e insuficiência cardíaca congestiva de grau ≥2 (classificação da New York Heart Association (NYHA), apêndice 2 );
  3. Infecção grave ativa ou não controlada (infecção ≥CTCAE v5.0 Grau 2);
  4. Hepatite ativa: referência de hepatite B: HBsAg é positivo e o valor do teste de DNA HBV excede o limite superior do normal; referência de hepatite C: o anticorpo HCV é positivo e o valor do teste de título do vírus HCV excede o limite superior do normal; Observação: aqueles que atendem aos critérios de entrada, pacientes positivos para antígeno de superfície de hepatite B ou positivo para anticorpo central e pacientes com hepatite C precisam continuar a terapia antiviral para evitar a ativação do vírus;
  5. Insuficiência renal requerendo hemodiálise ou diálise peritoneal;
  6. Histórico de imunodeficiência, incluindo HIV positivo ou outras doenças adquiridas ou congênitas de imunodeficiência, ou histórico de transplante de órgãos;
  7. Mau controle do diabetes (glicemia de jejum (FBG) > 10 mmol/L);
  8. As rotinas de urina sugerem que a proteína na urina é ≥++, e a quantificação da proteína na urina de 24 horas é confirmada como >1,0 g;
  9. Aqueles que sofrem de epilepsia e precisam de tratamento;

• Sintomas e tratamento relacionados ao tumor:

  1. Ter recebido cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou outras terapias anticâncer dentro de 4 semanas antes da primeira medicação (o período de washout será calculado a partir do final do último tratamento); Nota: Aqueles que receberam radioterapia local no passado podem ser incluídos no grupo se as seguintes condições forem atendidas: o fim da radioterapia é superior a 4 semanas desde o início do tratamento do estudo (radioterapia cerebral é superior a 2 semanas); e a lesão-alvo selecionada para este estudo não é da área de radioterapia; Ou a lesão-alvo está localizada na área de radioterapia, mas o progresso foi confirmado.

  2. Ter recebido medicamentos de patente chinesa aprovados pela Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) com indicações antitumorais (incluindo cápsulas compostas de cantaridina, injeções de Kangai, cápsulas/injeções de Kanglaite, injeções de Aidi, injeções de óleo de Brucea javanica). /Cápsulas, Comprimidos Xiaoaiping/Injeções, Cápsulas Huachansu, etc.) tratamento;

• Pesquisa e tratamento relacionados:

  1. Pacientes que receberam anteriormente um dos seguintes tratamentos:

     a. Pacientes que receberam tratamento medicamentoso para NF1 dentro de 3 meses antes da inscrição e os efeitos colaterais relacionados ainda não se recuperaram abaixo do grau 1 (exceto para perda de cabelo). Nota: Os pacientes que estão recebendo tratamento medicamentoso para NF1 devem se recuperar da toxicidade aguda do tratamento atual para NF1 para menos ou igual ao Grau 1 (consulte CTCAE v5.0) antes de entrar neste estudo; b. Pacientes Receberam tipifarnib, pirfenidona, peg-interferon, sorafenib ou outro inibidor de VEGFR ou tratamentos biológicos dentro de 14 dias antes de receber o tratamento com o medicamento do estudo; c. Receber inibidores fortes da enzima Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, cornivatan, delavirdina, diltiazem, eritromicina) dentro de 14 dias antes de receber o tratamento medicamentoso do estudo, Fursanavir, Indinavir, Itraconazol, Cetoconazol, Lopinavir, Mibefradil, Miconazol, Nefazodona, Nefinavir, Posaconazol, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telitromicina, verapamil, voriconazol, etc.) para uso externo na pele;

  2. Incapaz de realizar o exame de Ressonância Magnética (RM) e/ou há contraindicações para o exame de RM, como próteses, órteses ou ortodontia, que irão interferir na análise de volume do neurofibroma plexiforme alvo (PN) na RM;
• Pacientes que precisam tomar mais do que a dose recomendada de vitamina E diariamente;
• Pacientes que participaram até 4 semanas antes da primeira medicação e usaram outras drogas antitumorais em ensaio clínico ou com 5 meias-vidas;
• De acordo com o julgamento do investigador, existem situações que colocam seriamente em risco a segurança dos pacientes ou afetam a conclusão do estudo.