Клинические испытания для оценки безопасности и эффективности капсул AL2846 у китайских пациентов с нейрофиброматозом I типа

Критерии включения:

• Пациенты, которые добровольно присоединяются к исследованию и подписывают форму информированного согласия;
• В возрасте от 18 до 75 лет (при подписании информированного согласия); Восточная кооперативная онкологическая группа（ ECOG） балл: ≤2; пациенты со злокачественными опухолями оболочек периферических нервов (MPNST), продолжительность жизни которых составляет ≥12 недель;
• Пациенты с NF1 (включая пациентов с MPNST), которые оцениваются исследователем как неполная хирургическая резекция, требуют системного лечения и имеют поддающиеся измерению поражения;

Примечание. Критерии диагностики NF1 соответствуют хотя бы одному из следующих условий:

1. Подтверждение генетического исследования: положительный результат теста на мутацию зародышевой линии NF1 в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA) (положительная мутация зародышевой линии NF1 должна быть подтверждена центральной лабораторией этого проекта, или отчет о тестировании мутации NF1, выданный сертифицированной CLIA лаборатория;

2. Подтверждение клинического и визуализирующего обследования: в соответствии с согласованными клиническими критериями Национального института здравоохранения (NIH), соблюдаются по крайней мере два из следующих диагностических критериев NF1:

   1. Шесть или более пятен цвета кофе с молоком (≥0,5 см у пациентов препубертатного возраста или ≥1,5 см у пациентов постпубертатного возраста)
   2. Веснушки в подмышечной впадине или в паху
   3. ≥2 нейрофибромы любого типа или ≥1 плексиформной нейрофибромы
   4. Глиома зрительного нерва
   5. Два и более узла Лиша
   6. Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)

   7. Родственник первой степени родства с NF1

      - Пациенты, у которых прямым измерением или в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 стандарта подтверждено, что имеется по крайней мере одно оцениваемое поражение, диаметр поражения превышает 3 см, и поражение можно увидеть в трех последовательных разделах;

      • Основные органы функционируют хорошо и соответствуют следующим нормам:

1. Стандарт профилактического исследования крови (без гемотрансфузий и без применения препаратов гемопоэтического стимулирующего фактора для коррекции в течение 7 дней до исследования):

   а. Количество лейкоцитов (WBC) ≥3,5×109/л b. Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л; в. Абсолютное значение нейтрофилов (NEUT) ≥ 1,5×109/л; д. Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100×109/л.

2. Биохимический контроль должен соответствовать следующим стандартам:

   а. Альбумин (ALB) ≥35 г/л; б. Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5× верхней границы нормы (ВГН), а у пациентов с синдромом Жильбера ≤ 2,5× ВГН; в. Трансфераза на основе аланина (АЛТ) и трансфераза на основе аспартагиновой кислоты (АСТ) ≤2,5×ВГН; д. креатинин сыворотки (CR) ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина (CCR) ≥50 мл/мин (применение стандартной формулы Кокрофта-Голта);

3. Тест функции свертывания крови должен соответствовать следующим стандартам:

   Международное нормализованное отношение (МНО)≤1,5×ВГН (не получали антикоагулянтную терапию);

4. Исследование функции щитовидной железы должно соответствовать следующим стандартам:

Тиреотропный гормон (ТТГ)≤ВГН; при отклонении от нормы следует исследовать уровни трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4), а уровни Т3 и Т4 в норме.

5. Ультразвуковая допплеровская оценка цвета сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%.

- пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование средств контрацепции (таких как внутриматочные спирали, противозачаточные средства или презервативы) в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования; сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование Отрицательный, субъект должен быть некормящим; пациенты мужского пола должны согласиться принять меры по предотвращению в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания периода исследования;

- Пациенты, зачисленные на второй этап, должны быть патологически подтверждены, чтобы быть зачисленными в когорту 1, когорту 2 или когорту 3.

Критерий исключения:

• Сочетанные заболевания и анамнез:

  1. Пациенты, имеющие другие злокачественные опухоли в течение 3 лет до первого приема препарата или страдающие в настоящее время другими злокачественными новообразованиями. Могут быть зарегистрированы следующие две ситуации: другие злокачественные опухоли лечатся одной операцией; достижение 5-летней безрецидивной выживаемости (DFS) подряд;

  2. С факторами, влияющими на пероральные препараты (такими как дисфагия, хроническая диарея и кишечная непроходимость и др.)

  3. Недостоверные токсические реакции выше уровня 1 Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0, вызванные любым предшествующим лечением, за исключением выпадения волос;

  4. Получили серьезное хирургическое лечение или явную травму в течение 28 дней до первого приема лекарства;

  5. Длительно незаживающие раны или переломы, вызванные операцией или травмой;

  6. Артериальные/венозные тромбозы, возникшие в течение 6 месяцев до первого приема препарата, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая временную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию;

  7. Злоупотребление психотропными препаратами в анамнезе, отказ от курения или наличие психических расстройств;

  8. Существуют факторы риска удлинения интервала скорректированного интервала QT (QTc), такие как некорригируемая гипокалиемия, наследственный синдром удлиненного QT или прием препаратов, удлиняющих интервал QTc (в основном антиаритмические препараты классов Ia, Ic и III);

  9. Перенесенный или текущий стеноз вен сетчатки, отслойка сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, глаукома, катаракта 1 степени, сопутствующие симптомы, обусловленные заболеванием, не считаются критериями исключения;

  10. Интерстициальная пневмония, в том числе клинически значимая лучевая пневмония;

  11. Пациенты с любым тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая:

  1. Неудовлетворительный контроль АД (систолическое АД ≥150 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст.);
  2. Страдающие ишемией миокарда ≥2 степени или инфарктом миокарда, аритмией (включая QTc ≥450 мс у мужчин (мужчины), QTc ≥470 мс (женщины)) и застойной сердечной недостаточностью ≥2 степени (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), приложение 2). );
  3. Активная или неконтролируемая серьезная инфекция (≥CTCAE v5.0 Grade 2 инфекции);
  4. Активный гепатит: эталонный гепатит B: HBsAg положительный, а значение теста на ДНК HBV превышает верхнюю границу нормы; контрольный показатель гепатита С: антитела к ВГС положительны, а значение теста на титр вируса ВГС превышает верхний предел нормы; Примечание. Те, кто соответствует критериям включения, пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В или положительные на основные антитела, а также пациенты с гепатитом С должны продолжать противовирусную терапию для предотвращения активации вируса;
  5. Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа;
  6. Иммунодефицит в анамнезе, в том числе ВИЧ-позитивный или другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, или история трансплантации органов;
  7. Плохой контроль диабета (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л);
  8. Процедуры анализа мочи предполагают, что белок мочи составляет ≥++, а количественный анализ мочи за 24 часа подтверждает, что он составляет >1,0 г;
  9. Тем, кто страдает эпилепсией и нуждается в лечении;

• Симптомы и лечение, связанные с опухолью:

  1. Прошли операцию, химиотерапию, лучевую терапию или другую противораковую терапию в течение 4 недель до первого лекарства (период вымывания будет рассчитываться с момента окончания последнего лечения); Примечание. Лица, получавшие местную лучевую терапию в прошлом, могут быть включены в группу при соблюдении следующих условий: окончание лучевой терапии — более 4 недель от начала исследуемого лечения (лучевая терапия головного мозга — более 2 недель); и целевое поражение, выбранное для этого исследования, не находится в зоне лучевой терапии; Или целевое поражение находится в зоне лучевой терапии, но прогресс подтвержден.

  2. Получили одобренные Национальной администрацией медицинских изделий (NMPA) китайские патентованные лекарства с противоопухолевыми показаниями (включая составные капсулы кантаридина, инъекции Kangai, капсулы/инъекции Kanglaite, инъекции Aidi, инъекции масла Brucea javanica). /Капсулы, Таблетки Xiaoaiping/Инъекции, Капсулы Huachansu и др.) лечение;

• Связанные с исследованиями и лечением:

  1. Пациенты, которые ранее получали один из следующих методов лечения:

     а. Пациенты, получавшие медикаментозное лечение NF1 в течение 3 месяцев до включения в исследование, и связанные с ним побочные эффекты еще не ослабли до степени ниже 1 (за исключением выпадения волос). Примечание. Пациенты, получающие медикаментозное лечение NF1, должны оправиться от острой токсичности текущего лечения NF1 до степени ниже или равной 1 (см. CTCAE v5.0) до включения в это исследование; б. Пациенты получали типифарниб, пирфенидон, пег-интерферон, сорафениб или другой ингибитор VEGFR или биологические препараты в течение 14 дней до начала лечения исследуемым препаратом; в. Получение сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (Amprenavir, Atazanavir, Boceceprevir, кларитромицин, кариватан, Delavirdine, Diltiazem, Erythromycin) в течение 14 дней до получения лечения лекарственного средства, Fursanavir, Itraconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconoconocinostole Фрадил, Миконазол, Нефазодон, нефинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, тиларревир, телитромицин, верапамил, вориконазол и др.) или сильные индукторы (карбамазепин, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, пациенты с примидоном, рифабутином, рифампицином, рифапентином и др.), кроме для наружного применения на кожу;

  2. Невозможно выполнить магнитно-резонансную томографию (МРТ) и/или имеются противопоказания для МРТ-исследования, такие как протезирование, ортодонтия или ортодонтия, которые будут мешать объемному анализу целевой плексиформной нейрофибромы (PN) на МРТ;
• Пациенты, которым необходимо ежедневно принимать больше рекомендуемой дозы витамина Е;
• Пациенты, принимавшие участие в течение 4 недель до первого приема препарата и принимавшие другие противоопухолевые препараты в клинических испытаниях или с периодом полувыведения 5;
• По мнению исследователя, существуют ситуации, которые серьезно угрожают безопасности пациентов или влияют на завершение исследования.