Un ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de las cápsulas AL2846 en pacientes chinos con neurofibromatosis tipo I

Criterios de inclusión:

• Pacientes que se incorporen voluntariamente al estudio y firmen el consentimiento informado;
• Edad de 18 a 75 años (al firmar el consentimiento informado); puntuación del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG): ≤2; pacientes con tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos (MPNST) que se espera que sobrevivan ≥12 semanas;
• Pacientes con NF1 (incluidos pacientes con MPNST) que el investigador juzga como resección quirúrgica incompleta, requieren tratamiento sistémico y tienen lesiones medibles;

Nota: Los criterios de diagnóstico de NF1 cumplen al menos uno de los siguientes:

1. Confirmación del examen genético: prueba positiva para mutación de la línea germinal de NF1 en un laboratorio certificado por las Enmiendas para la Mejora del Laboratorio Clínico (CLIA) (la mutación positiva de la línea germinal de NF1 debe ser confirmada por el laboratorio central de este proyecto, o un informe de prueba de mutación de NF1 emitido por un laboratorio certificado por CLIA). laboratorio;

2. Confirmación de exámenes clínicos y de imágenes: según los criterios de consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH) clínicos, se cumplen al menos dos de los siguientes criterios de diagnóstico de NF1:

   1. Seis o más máculas café con leche (≥ 0,5 cm en pacientes prepúberes o ≥ 1,5 cm en pacientes pospúberes)
   2. Pecas en la axila o la ingle
   3. ≥2 neurofibromas de cualquier tipo o ≥1 neurofibromas plexiformes
   4. Glioma óptico
   5. Dos o más nódulos de Lisch
   6. Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)

   7. Un familiar de primer grado con NF1

      - Pacientes en los que se confirme mediante medición directa o de acuerdo con el estándar Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 que hay al menos una lesión evaluable, y el diámetro de la lesión es mayor de 3 cm, y la lesión puede verse en tres tramos consecutivos;

      • Los órganos principales funcionan bien y cumplen con los siguientes estándares:

1. Estándar de examen de sangre de rutina (sin transfusión de sangre y sin medicamentos de factor estimulante hematopoyético utilizados para la corrección dentro de los 7 días anteriores al examen):

   a. Conteo de glóbulos blancos (WBC) ≥3.5×109/L b. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L; C. El valor absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×109/L; d. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L.

2. La inspección bioquímica deberá cumplir con los siguientes estándares:

   a. Albúmina (ALB) ≥35g/L; b. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × el límite superior normal (LSN) y los pacientes con síndrome de Gilbert son ≤ 2,5 × LSN; C. Transferasa basada en alanina (ALT) y transferasa basada en aspartato (AST) ≤2,5 × LSN; d. Creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CCR) ≥ 50 ml/min (aplicación de la fórmula estándar de Cockcroft-Gault);

3. La prueba de la función de coagulación deberá cumplir con los siguientes estándares:

   Relación normalizada internacional (INR)≤1.5×ULN (no han recibido terapia anticoagulante);

4. El examen de la función tiroidea debe cumplir con los siguientes estándares:

hormona estimulante de la tiroides (TSH)≤LSN; si es anormal, se deben examinar los niveles de triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), y los niveles de T3 y T4 son normales.

5. Evaluación ecográfica doppler color del corazón: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%.

- Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos o preservativos) durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio; prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio Negativo, y debe ser un sujeto no lactante; los pacientes varones deben aceptar adoptar medidas de evitación durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores al final del período de estudio;

- Los pacientes incluidos en la segunda etapa deben ser confirmados patológicamente para estar incluidos en la cohorte 1, la cohorte 2 o la cohorte 3.

Criterio de exclusión:

• Enfermedades combinadas e historial médico:

  1. Pacientes que tienen otros tumores malignos dentro de los 3 años anteriores al primer medicamento o que actualmente padecen otros tumores malignos. Se pueden inscribir las dos situaciones siguientes: otros tumores malignos tratados con una sola operación; lograr 5 años consecutivos de supervivencia libre de enfermedad (DFS);

  2. Con factores que afectan a los medicamentos orales (como disfagia, diarrea crónica y obstrucción intestinal, etc.)

  3. Reacciones tóxicas poco fiables superiores a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 nivel 1 causadas por cualquier tratamiento previo, excluyendo la pérdida de cabello;

  4. Recibió tratamiento quirúrgico mayor o lesión traumática obvia dentro de los 28 días antes del primer medicamento;

  5. Heridas o fracturas no curadas a largo plazo causadas por cirugía o trauma;

  6. Ocurrió trombosis arterial/venosa dentro de los 6 meses anteriores a la primera medicación, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico temporal, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;

  7. Con antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no puede dejar de fumar o tener trastornos mentales;

  8. Existen factores de riesgo para prolongar el intervalo QT corregido (QTc), como hipopotasemia no corregible, síndrome de QT largo hereditario o tomar medicamentos que prolongan el intervalo QTc (principalmente medicamentos antiarrítmicos de clase Ia, Ic y III);

  9. La estenosis de la vena retiniana anterior o actual, el desprendimiento de retina, la oclusión de la vena central de la retina, el glaucoma, la catarata de grado 1, los síntomas relacionados causados ​​por la enfermedad no se consideran criterios de exclusión;

  10. Neumonía intersticial, incluida la neumonía por radiación clínicamente significativa;

  11. Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o incontrolable, incluyendo:

  1. Control insatisfactorio de la presión arterial (presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg);
  2. Padecer isquemia miocárdica de grado ≥2 o infarto de miocardio, arritmia (incluido QTc masculino ≥450 ms (hombre), QTc ≥470 ms (mujer)) e insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥2 (clasificación de la New York Heart Association (NYHA), apéndice 2 );
  3. Infección grave activa o no controlada (infección ≥CTCAE v5.0 Grado 2);
  4. Hepatitis activa: referencia de hepatitis B: HBsAg es positivo y el valor de la prueba de ADN del VHB supera el límite superior normal; referencia de hepatitis C: el anticuerpo contra el VHC es positivo y el valor de la prueba del título del virus del VHC supera el límite superior de lo normal; Nota: Aquellos que cumplan con los criterios de ingreso, los pacientes con antígeno de superficie positivo o anticuerpos centrales positivos para hepatitis B y los pacientes con hepatitis C deben continuar con la terapia antiviral para prevenir la activación del virus;
  5. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal;
  6. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo VIH positivo u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos;
  7. Mal control de la diabetes (glucemia en ayunas (FBG) > 10 mmol/L);
  8. Las rutinas de orina sugieren que la proteína en la orina es ≥++, y se confirma que la cuantificación de la proteína en la orina de 24 horas es >1,0 g;
  9. Aquellos que sufren de epilepsia y necesitan tratamiento;

• Síntomas y tratamiento relacionados con el tumor:

  1. Haber recibido cirugía, quimioterapia, radioterapia u otras terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al primer medicamento (el período de lavado se calculará desde el final del último tratamiento); Nota: Aquellos que hayan recibido radioterapia local en el pasado pueden incluirse en el grupo si se cumplen las siguientes condiciones: el final de la radioterapia es más de 4 semanas desde el comienzo del tratamiento del estudio (la radioterapia cerebral es más de 2 semanas); y la lesión diana seleccionada para este estudio no se encuentra en el área de radioterapia; O la lesión diana se encuentra en el área de radioterapia, pero se ha confirmado el progreso.

  2. Haber recibido medicamentos patentados chinos aprobados por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) con indicaciones antitumorales (incluidas cápsulas de cantaridina compuesta, inyecciones de Kangai, cápsulas/inyecciones de Kanglaite, inyecciones de Aidi, inyecciones de aceite de Brucea javanica). /Cápsulas, Tabletas Xiaoaiping/Inyecciones, Cápsulas Huachansu, etc.) tratamiento;

• Investigación y tratamiento relacionados:

  1. Pacientes que hayan recibido previamente alguno de los siguientes tratamientos:

     a. Pacientes que hayan recibido tratamiento farmacológico para la NF1 dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, y los efectos secundarios relacionados aún no se hayan recuperado por debajo del grado 1 (excepto la pérdida de cabello). Nota: Los pacientes que están recibiendo tratamiento farmacológico para la NF1 deben recuperarse de la toxicidad aguda del tratamiento actual para la NF1 a un grado igual o inferior a 1 (consulte CTCAE v5.0) antes de ingresar a este estudio; b. Pacientes que recibieron tipifarnib, pirfenidona, peg-interferón, sorafenib u otro inhibidor de VEGFR o tratamientos biológicos dentro de los 14 días antes de recibir el tratamiento con el fármaco del estudio; C. Recibir inhibidores potentes de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, cornivatán, delavirdina, diltiazem, eritromicina) dentro de los 14 días antes de recibir el tratamiento con el fármaco del estudio, fursanavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, Nefazodona, Nefinavir, Posaconazol, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol, etc.) o inductores fuertes (carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, Pacientes con primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, etc.), excepto para uso externo en la piel;

  2. No se puede realizar un examen de imágenes por resonancia magnética (IRM) y/o hay contraindicaciones para el examen de IRM, como prótesis, aparatos ortopédicos u ortodoncia, que interferirán con el análisis de volumen del neurofibroma plexiforme (NP) objetivo en la IRM;
• Pacientes que necesitan tomar más de la dosis recomendada de vitamina E diariamente;
• Pacientes que hayan participado dentro de las 4 semanas anteriores al primer medicamento y hayan usado otros medicamentos antitumorales en ensayos clínicos o dentro de las 5 semividas;
• A juicio del investigador, existen situaciones que ponen en grave peligro la seguridad de los pacientes o afectan a la realización del estudio.