Un essai clinique pour évaluer l'innocuité et l'efficacité des gélules AL2846 chez des patients chinois atteints de neurofibromatose de type I

Critère d'intégration:

• Les patients qui rejoignent volontairement l'étude et signent le formulaire de consentement éclairé ;
• Âgé de 18 à 75 ans (lors de la signature du consentement éclairé); Groupe d'oncologie coopérative de l'Est (score ECOG): ≤2 ; les patients atteints de tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques (MPNST) qui devraient survivre ≥ 12 semaines ;
• Les patients NF1 (y compris les patients atteints de MPNST) qui sont jugés par l'investigateur comme une résection chirurgicale incomplète, nécessitent un traitement systémique et présentent des lésions mesurables ;

Remarque : les critères de diagnostic de la NF1 répondent à au moins l'un des éléments suivants :

1. Confirmation de l'examen génétique : test positif pour la mutation germinale NF1 dans un laboratoire certifié par les amendements d'amélioration du laboratoire clinique （CLIA） (la mutation germinale NF1 positive doit être confirmée par le laboratoire central de ce projet, ou un rapport de test de mutation NF1 émis par un CLIA-certifié laboratoire;

2. Confirmation des examens cliniques et d'imagerie : Selon les critères cliniques consensuels du National Institute of Health (NIH), au moins deux des critères diagnostiques suivants de la NF1 sont remplis :

   1. Au moins six macules café au lait (≥0,5 cm chez les patients prépubères ou ≥1,5 cm chez les patients postpubères)
   2. Taches de rousseur dans l'aisselle ou l'aine
   3. ≥2 neurofibromes de tout type, ou ≥1 neurofibromes plexiformes
   4. Gliome optique
   5. Deux ou plusieurs nodules de Lisch
   6. Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)

   7. Un parent au premier degré atteint de NF1

      - Patients confirmés par mesure directe ou selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides （RECIST） 1.1 standard qu'il existe au moins une lésion évaluable et que le diamètre de la lésion est supérieur à 3 cm et que la lésion peut être vue en trois sections consécutives ;

      • Les principaux organes fonctionnent bien et répondent aux normes suivantes :

1. Norme d'examen sanguin de routine (aucune transfusion sanguine et aucun facteur de stimulation hématopoïétique utilisé pour la correction dans les 7 jours précédant l'examen) :

   un. Nombre de globules blancs (WBC) ≥3,5×109/L b. Hémoglobine (HGB) ≥90 g/L ; c. La valeur absolue des neutrophiles (NEUT) ≥ 1,5×109/L ; d. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100×109/L.

2. L'inspection biochimique doit répondre aux normes suivantes :

   un. Albumine (ALB) ≥35g/L ; b. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) et les patients atteints du syndrome de Gilbert sont ≤ 2,5 × LSN ; c. Transférase à base d'alanine (ALT) et transférase à base d'aspartate (AST) ≤ 2,5 × LSN ; d. Créatinine sérique (CR) ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (CCR) ≥ 50 ml/min (application de la formule Cockcroft-Gault standard) ;

3. Le test de la fonction de coagulation doit répondre aux normes suivantes :

   Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (n'ont pas reçu de traitement anticoagulant);

4. L'examen de la fonction thyroïdienne doit répondre aux normes suivantes :

Hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤ LSN ; s'ils sont anormaux, les niveaux de triiodothyronine （T3） et de thyroxine （T4） doivent être examinés, et les niveaux de T3 et T4 sont normaux.

5. Échographie Doppler couleur du cœur : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

- Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives (telles que des dispositifs intra-utérins, des contraceptifs ou des préservatifs) pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la fin de l'étude ; test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude Négatif, et doit être un sujet non allaitant ; les patients de sexe masculin doivent accepter d'adopter des mesures d'évitement pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la fin de la période d'étude ;

- Les patients inscrits dans la deuxième étape doivent être confirmés pathologiquement pour être inscrits dans la cohorte 1, la cohorte 2 ou la cohorte 3.

Critère d'exclusion:

• Maladies combinées et antécédents médicaux :

  1. Les patients qui ont d'autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant le premier médicament ou qui souffrent actuellement d'autres tumeurs malignes. Les deux situations suivantes peuvent être enrôlées : autres tumeurs malignes traitées par une seule opération ; atteindre 5 années consécutives de survie sans maladie (DFS);

  2. Avec des facteurs qui affectent les médicaments oraux (tels que la dysphagie, la diarrhée chronique et l'obstruction intestinale, etc.)

  3. Réactions toxiques non fiables supérieures aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 niveau 1 causées par tout traitement antérieur, à l'exclusion de la perte de cheveux ;

  4. A reçu un traitement chirurgical majeur ou une blessure traumatique évidente dans les 28 jours précédant le premier médicament ;

  5. Blessures ou fractures non cicatrisées à long terme causées par une intervention chirurgicale ou un traumatisme ;

  6. Une thrombose artérielle/veineuse s'est produite dans les 6 mois précédant le premier médicament, comme un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique temporaire, une hémorragie cérébrale, un infarctus cérébral), une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire ;

  7. Avec des antécédents d'abus de drogues psychotropes et ne peut pas cesser de fumer ou avoir des troubles mentaux ;

  8. Il existe des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT corrigé (intervalle QTc), tels que l'hypokaliémie incorrigible, le syndrome du QT long héréditaire ou la prise de médicaments qui allongent l'intervalle QTc (principalement des antiarythmiques de classe Ia, Ic et III) ；

  9. La sténose veineuse rétinienne passée ou actuelle, le décollement de la rétine, l'occlusion de la veine centrale de la rétine, le glaucome, la cataracte de grade 1, les symptômes associés causés par la maladie ne sont pas considérés comme des critères d'exclusion ;

  10. Pneumonie interstitielle, y compris pneumonie radique cliniquement significative ;

  11. Patients atteints de toute maladie grave et/ou incontrôlable, y compris :

  1. Contrôle insatisfaisant de la pression artérielle (pression artérielle systolique ≥150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg);
  2. Souffrant d'ischémie myocardique ou d'infarctus du myocarde de grade ≥2, d'arythmie (y compris QTc masculin ≥450 ms (homme), QTc ≥470 ms (femme)) et d'insuffisance cardiaque congestive de grade ≥2 (classification de la New York Heart Association (NYHA), annexe 2 );
  3. Infection grave active ou non contrôlée (infection ≥CTCAE v5.0 Grade 2) ;
  4. Hépatite active : référence de l'hépatite B : l'HBsAg est positif et la valeur du test ADN du VHB dépasse la limite supérieure de la normale ; référence de l'hépatite C : l'anticorps du VHC est positif et la valeur du test de titre du virus du VHC dépasse la limite supérieure de la normale ; Remarque : Ceux qui répondent aux critères d'entrée, les patients positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B ou aux anticorps de base, et les patients atteints d'hépatite C doivent poursuivre le traitement antiviral pour empêcher l'activation du virus ;
  5. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ;
  6. Antécédents d'immunodéficience, y compris séropositif ou d'autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales, ou antécédents de transplantation d'organe ;
  7. Mauvais contrôle du diabète (glycémie à jeun (FBG) > 10 mmol/L) ;
  8. Les routines urinaires suggèrent que les protéines urinaires sont ≥++, et la quantification des protéines urinaires sur 24 heures est confirmée comme étant > 1,0 g ;
  9. Ceux qui souffrent d'épilepsie et ont besoin d'un traitement;

• Symptômes et traitement liés à la tumeur :

  1. Avoir reçu une intervention chirurgicale, une chimiothérapie, une radiothérapie ou d'autres thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines précédant le premier médicament (la période de sevrage sera calculée à partir de la fin du dernier traitement) ; Remarque : Les personnes ayant reçu une radiothérapie locale dans le passé peuvent être incluses dans le groupe si les conditions suivantes sont remplies : la fin de la radiothérapie est supérieure à 4 semaines depuis le début du traitement à l'étude (la radiothérapie cérébrale est supérieure à 2 semaines) ; et la lésion cible sélectionnée pour cette étude n'est pas dans la zone de radiothérapie ; Soit la lésion cible se situe dans la zone de radiothérapie, mais les progrès sont confirmés.

  2. Avoir reçu des médicaments brevetés chinois approuvés par la National Medical Products Administration (NMPA) avec des indications anti-tumorales (y compris des capsules de cantharidine composées, des injections de Kangai, des capsules/injections de Kanglaite, des injections d'Aidi, des injections d'huile de Brucea javanica). /Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injections, Huachansu Capsules, etc.) traitement ;

• Liés à la recherche et au traitement :

  1. Patients ayant déjà reçu l'un des traitements suivants :

     un. Les patients qui ont reçu un traitement médicamenteux contre la NF1 dans les 3 mois précédant l'inscription, et les effets secondaires associés n'ont pas encore récupéré en dessous du grade 1 (à l'exception de la perte de cheveux). Remarque : Les patients qui reçoivent un traitement médicamenteux contre la NF1 doivent récupérer de la toxicité aiguë du traitement actuel contre la NF1 à un grade inférieur ou égal à 1 (voir CTCAE v5.0) avant d'entrer dans cette étude ; b. Patients ayant reçu du tipifarnib, de la pirfénidone, du peg-interféron, du sorafénib ou un autre inhibiteur du VEGFR ou des traitements biologiques dans les 14 jours précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; c. Recevoir de puissants inhibiteurs de l'enzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (amprénavir, atazanavir, bocéprévir, clarithromycine, cornivatan, delavirdine, diltiazem, érythromycine) dans les 14 jours précédant le traitement médicamenteux à l'étude, fursanavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil, miconazole, néfazodone, néfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, tilarrevir, télithromycine, vérapamil, voriconazole, etc.) ou inducteurs puissants (carbamazépine, felbamate, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, patients avec primidone, rifabutine, rifampicine, rifapentine, etc.), sauf à usage externe sur la peau;

  2. Incapable d'effectuer un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou il existe des contre-indications à l'examen IRM, telles que des prothèses, des orthèses ou de l'orthodontie, qui interféreront avec l'analyse du volume du neurofibrome plexiforme (PN) cible sur l'IRM ;
• Les patients qui doivent prendre plus que la dose recommandée de vitamine E par jour ;
• Les patients qui ont participé dans les 4 semaines avant le premier médicament et utilisé d'autres médicaments anti-tumoraux d'essai clinique ou dans les 5 demi-vies ;
• Selon le jugement de l'investigateur, il existe des situations qui mettent gravement en danger la sécurité des patients ou qui affectent la réalisation de l'étude.