Uno studio clinico per valutare la sicurezza e l'efficacia delle capsule AL2846 in pazienti cinesi con neurofibromatosi di tipo I

Criterio di inclusione:

• Pazienti che aderiscono volontariamente allo studio e firmano il modulo di consenso informato;
• Età compresa tra 18 e 75 anni (quando si firma il consenso informato); Punteggio del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG): ≤2; pazienti con tumori maligni della guaina dei nervi periferici (MPNST) che dovrebbero sopravvivere ≥12 settimane;
• Pazienti NF1 (compresi i pazienti con MPNST) che sono giudicati dallo sperimentatore come resezione chirurgica incompleta, richiedono un trattamento sistemico e hanno lesioni misurabili;

Nota: i criteri diagnostici NF1 soddisfano almeno uno dei seguenti:

1. Conferma dell'esame genetico: test positivo per mutazione germinale NF1 in un laboratorio certificato Clinical Laboratory Improvement Amendments （CLIA） (la mutazione germinale NF1 positiva deve essere confermata dal laboratorio centrale di questo progetto, o un rapporto sul test di mutazione NF1 emesso da un certificato CLIA laboratorio;

2. Conferma dell'esame clinico e di imaging: secondo i criteri di consenso del National Institute of Health (NIH), almeno due dei seguenti criteri diagnostici NF1 sono soddisfatti:

   1. Sei o più macule caffè-latte (≥0,5 cm in pazienti prepuberali o ≥1,5 cm in pazienti post puberali)
   2. Lentiggini all'ascella o all'inguine
   3. ≥2 neurofibromi di qualsiasi tipo o ≥1 neurofibromi plessiformi
   4. Glioma ottico
   5. Due o più noduli di Lisch
   6. Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoide o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)

   7. Un parente di primo grado con NF1

      - Pazienti che sono confermati dalla misurazione diretta o secondo lo standard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 che esiste almeno una lesione valutabile e il diametro della lesione è maggiore di 3 cm e la lesione può essere vista in tre sezioni consecutive;

      • Gli organi principali funzionano bene e soddisfano i seguenti standard:

1. Esame standard del sangue di routine (nessuna trasfusione di sangue e nessun fattore stimolante emopoietico utilizzato per la correzione entro 7 giorni prima dell'esame):

   UN. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥3,5×109/L b. Emoglobina (HGB) ≥90 g/L; C. Il valore assoluto dei neutrofili (NEUT) ≥ 1,5×109/L; D. Conta piastrinica (PLT) ≥ 100×109/L.

2. L'ispezione biochimica deve soddisfare i seguenti standard:

   UN. Albumina (ALB) ≥35g/L; B. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) e i pazienti con sindrome di Gilbert sono ≤ 2,5 × ULN; C. Transferasi a base di alanina (ALT) e transferasi a base di aspartato (AST) ≤2,5×ULN; D. Creatinina sierica (CR) ≤1,5×ULN o clearance della creatinina (CCR) ≥50 ml/min (applicazione della formula standard di Cockcroft-Gault);

3. Il test di funzionalità della coagulazione deve soddisfare i seguenti standard:

   Rapporto internazionale normalizzato (INR)≤1,5×ULN (non hanno ricevuto terapia anticoagulante);

4. L'esame della funzionalità tiroidea deve soddisfare i seguenti standard:

Ormone stimolante la tiroide (TSH)≤ULN; se anormali, i livelli di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) devono essere esaminati e i livelli di T3 e T4 sono normali.

5. Valutazione ecografica color Doppler del cuore: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%.

- Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive (come dispositivi intrauterini, contraccettivi o preservativi) durante il periodo dello studio ed entro 6 mesi dalla fine dello studio; test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio Negativo e deve essere un soggetto non in allattamento; i pazienti di sesso maschile devono accettare di adottare misure di evitamento durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dalla fine del periodo di studio;

- I pazienti arruolati nella seconda fase devono essere patologicamente confermati per essere arruolati nella coorte 1, coorte 2 o coorte 3.

Criteri di esclusione:

• Malattie combinate e anamnesi:

  1. Pazienti che hanno altri tumori maligni entro 3 anni prima del primo trattamento o sono attualmente affetti da altri tumori maligni. Possono essere arruolate le seguenti due situazioni: altri tumori maligni trattati con un unico intervento; raggiungimento di 5 anni consecutivi di sopravvivenza libera da malattia (DFS);

  2. Con fattori che influenzano i farmaci orali (come disfagia, diarrea cronica e ostruzione intestinale, ecc.)

  3. Reazioni tossiche inaffidabili superiori ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 livello 1 causate da qualsiasi trattamento precedente, esclusa la caduta dei capelli;

  4. Ha ricevuto un trattamento chirurgico importante o una lesione traumatica evidente entro 28 giorni prima del primo trattamento;

  5. Ferite o fratture non rimarginate a lungo termine causate da interventi chirurgici o traumi;

  6. Trombosi arteriosa/venosa verificatasi entro 6 mesi prima del primo trattamento, come accidente cerebrovascolare (inclusi attacco ischemico temporaneo, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;

  7. Con una storia di abuso di droghe psicotrope e non può smettere o ha disturbi mentali;

  8. Esistono fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT corretto (intervallo QTc), come l'ipokaliemia non correggibile, la sindrome ereditaria del QT lungo o l'assunzione di farmaci che prolungano l'intervallo QTc (principalmente farmaci antiaritmici di classe Ia, Ic e III) ；

  9. Stenosi della vena retinica pregressa o in atto, distacco di retina, occlusione della vena retinica centrale, glaucoma, cataratta di grado 1, sintomi correlati causati dalla malattia non sono considerati criteri di esclusione;

  10. Polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa;

  11. Pazienti con qualsiasi malattia grave e/o incontrollabile, tra cui:

  1. Controllo insoddisfacente della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg);
  2. Soffre di ischemia miocardica di grado ≥2 o infarto miocardico, aritmia (incluso QTc maschile ≥450 ms (maschi), QTc ≥470 ms (femminile)) e insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥2 (classificazione della New York Heart Association (NYHA), appendice 2 );
  3. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado 2 ≥CTCAE v5.0);
  4. Epatite attiva: riferimento per l'epatite B: HBsAg è positivo e il valore del test del DNA dell'HBV supera il limite superiore del normale; riferimento per l'epatite C: l'anticorpo HCV è positivo e il valore del test del titolo del virus HCV supera il limite superiore del normale; Nota: coloro che soddisfano i criteri per l'ingresso, i pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o positivi agli anticorpi centrali e i pazienti con epatite C devono continuare la terapia antivirale per prevenire l'attivazione del virus;
  5. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale;
  6. Una storia di immunodeficienza, inclusa l'HIV positiva o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o una storia di trapianto di organi;
  7. Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG)> 10 mmol/L);
  8. La routine delle urine suggerisce che le proteine ​​urinarie siano ≥++ e che la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore sia confermata essere >1,0 g;
  9. Coloro che soffrono di epilessia e necessitano di cure;

• Sintomi e trattamento correlati al tumore:

  1. Avere ricevuto un intervento chirurgico, chemioterapia, radioterapia o altre terapie antitumorali entro 4 settimane prima del primo trattamento (il periodo di washout sarà calcolato dalla fine dell'ultimo trattamento); Nota: coloro che hanno ricevuto radioterapia locale in passato possono essere inclusi nel gruppo se sono soddisfatte le seguenti condizioni: la fine della radioterapia è superiore a 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio (la radioterapia cerebrale è superiore a 2 settimane); e la lesione target selezionata per questo studio non si trova nell'area della radioterapia; Oppure la lesione bersaglio si trova nell'area della radioterapia, ma i progressi sono stati confermati.

  2. Avere ricevuto medicinali brevettati cinesi approvati dalla National Medical Products Administration (NMPA) con indicazioni antitumorali (incluse capsule composte di cantaridina, iniezioni di Kangai, capsule/iniezioni di Kanglaite, iniezioni di Aidi, iniezioni di olio di Brucea javanica). /Capsule, Xiaoaiping Compresse/Iniezioni, Huachansu Capsule, ecc.) trattamento;

• Ricerca e trattamento correlati:

  1. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

     UN. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento farmacologico NF1 entro 3 mesi prima dell'arruolamento e i relativi effetti collaterali non sono ancora guariti al di sotto del grado 1 (ad eccezione della caduta dei capelli). Nota: i pazienti che stanno ricevendo un trattamento farmacologico NF1 devono riprendersi dalla tossicità acuta dell'attuale trattamento NF1 a un grado inferiore o uguale a 1 (fare riferimento a CTCAE v5.0) prima di entrare in questo studio; B. Pazienti Ricevuti tipifarnib, pirfenidone, peg-interferone, sorafenib o altri inibitori del VEGFR o trattamenti biologici entro 14 giorni prima di ricevere il trattamento con il farmaco oggetto dello studio; C. Ricezione di forti inibitori dell'enzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, cornivatan, delavirdina, diltiazem, eritromicina) entro 14 giorni prima di ricevere il trattamento con il farmaco oggetto dello studio, fursanavir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, mibefradil, miconazolo , Nefazodone, Nefinavir, Posaconazolo, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telitromicina, verapamil, voriconazolo, ecc.) o forti induttori (carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoina, Pazienti con primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ecc.), eccetto per uso esterno sulla pelle;

  2. Impossibile eseguire l'esame di risonanza magnetica (MRI) e/o vi sono controindicazioni per l'esame di risonanza magnetica, come protesi, plantari o ortodonzia, che interferiranno con l'analisi del volume del neurofibroma plessiforme bersaglio (PN) su MRI;
• Pazienti che devono assumere più della dose raccomandata di vitamina E al giorno;
• Pazienti che hanno partecipato entro 4 settimane prima del primo trattamento e hanno utilizzato altri farmaci di sperimentazione clinica antitumorale o entro 5 emivite;
• Secondo il giudizio dello sperimentatore, esistono situazioni che mettono seriamente in pericolo la sicurezza dei pazienti o pregiudicano il completamento dello studio.