Kliininen tutkimus AL2846-kapseleiden turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi kiinalaisilla potilailla, joilla on tyypin I neurofibromatoosi

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, jotka liittyvät vapaaehtoisesti tutkimukseen ja allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen;
• 18–75-vuotiaat (allekirjoittaessaan tietoisen suostumuksen); Itäinen osuustoiminnallinen onkologiaryhmä (ECOG) pisteet: ≤2 ; potilaat, joilla on pahanlaatuisia ääreishermon tuppikasvaimia (MPNST), joiden odotetaan elävän ≥12 viikkoa;
• NF1-potilaat (mukaan lukien potilaat, joilla on MPNST), jotka tutkija arvioi epätäydelliseksi kirurgiseksi resektioksi, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa ja joilla on mitattavissa olevia vaurioita;

Huomautus: NF1-diagnostiikkakriteerit täyttävät vähintään yhden seuraavista:

1. Geneettisen tutkimuksen vahvistus: testi positiivinen NF1- ituradan mutaatiolle kliinisen laboratorion parannusmuutosten (CLIA) sertifioidussa laboratoriossa (positiivinen NF1- ituratamutaatio on vahvistettava tämän projektin keskuslaboratoriossa tai CLIA-sertifioidun NF1-mutaatiotestiraportti laboratorio;

2. Kliinisen ja kuvantamistutkimuksen vahvistus: Kliinisen National Institute of Healthin (NIH) konsensuskriteerien mukaan vähintään kaksi seuraavista NF1-diagnostisista kriteereistä täyttyy:

   1. Kuusi tai useampi café-au-lait-makula (≥0,5 cm prepubertaalisilla potilailla tai ≥1,5 cm postpuberteetilla)
   2. Pisamia kainalossa tai nivusissa
   3. ≥2 minkä tahansa tyyppistä neurofibroomaa tai ≥1 plexiformista neurofibroomaa
   4. Optinen gliooma
   5. Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
   6. Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)

   7. Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1

      - Potilaat, joille on vahvistettu suoralla mittauksella tai vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1 -standardin mukaisesti, että arvioitavissa oleva leesio on vähintään yksi ja leesion halkaisija on suurempi kuin 3 cm ja leesio on nähtävissä kolmessa peräkkäisessä jaksossa;

      • Pääelimet toimivat hyvin ja täyttävät seuraavat standardit:

1. Veren rutiinitutkimusstandardi (ei verensiirtoa eikä korjaukseen käytetty hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä 7 päivää ennen tutkimusta):

   a. Valkosolujen määrä (WBC) ≥3,5 × 109/l b. Hemoglobiini (HGB) ≥90 g/l; c. Neutrofiilien absoluuttinen arvo (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L; d. Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 100×109/l.

2. Biokemiallisen tarkastuksen on täytettävä seuraavat standardit:

   a. albumiini (ALB) ≥35 g/l; b. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) ja Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat ovat ≤ 2,5 x ULN; c. Alaniinipohjainen transferaasi (ALT) ja aspartaattipohjainen transferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; d. Seerumin kreatiniini (CR) ≤1,5 ​​× ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CCR) ≥50 ml/min (standardin Cockcroft-Gault-kaavan soveltaminen);

3. Koagulaatiotestin on täytettävä seuraavat standardit:

   Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN (eivät ole saaneet antikoagulanttihoitoa);

4. Kilpirauhasen toimintatutkimuksen on täytettävä seuraavat standardit:

Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH)≤ULN; jos poikkeavaa, trijodityroniinin (T3) ja tyroksiinin (T4) tasot tulee tutkia ja T3- ja T4-tasot ovat normaaleja.

5. Sydämen värin Doppler-ultraääniarviointi: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 %.

- Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee suostua käyttämään ehkäisymenetelmiä (kuten kohdunsisäisiä välineitä, ehkäisyvälineitä tai kondomeja) tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimuksen päättymisestä. seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa Negatiivinen, ja sen on oltava ei-imettävä kohde; miespotilaiden tulee suostua välttämistoimenpiteisiin tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimusjakson päättymisestä;

- Toiseen vaiheeseen otetuilla potilailla on oltava patologinen vahvistus, jotta he voivat ilmoittautua kohorttiin 1, kohorttiin 2 tai kohorttiin 3.

Poissulkemiskriteerit:

• Yhdistetyt sairaudet ja sairaushistoria:

  1. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä tai joilla on tällä hetkellä muita pahanlaatuisia kasvaimia. Seuraavat kaksi tilannetta voidaan ottaa mukaan: muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka hoidetaan yhdellä leikkauksella; saavuttaa 5 peräkkäisen vuoden taudista vapaata eloonjäämistä (DFS);

  2. Tekijöitä, jotka vaikuttavat oraalisiin lääkkeisiin (kuten dysfagia, krooninen ripuli ja suolitukos jne.)

  3. Epäluotettavat toksiset reaktiot, jotka ylittävät haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) v5.0 tason 1, jotka ovat aiheutuneet aiemmasta hoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä;

  4. saanut suuren kirurgisen hoidon tai ilmeisen traumaattisen vamman 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä;

  5. Leikkauksen tai trauman aiheuttamat pitkäaikaiset parantumattomat haavat tai murtumat;

  6. Valtimo/laskimotukos ilmaantui 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien tilapäinen iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia;

  7. jolla on psykotrooppisten lääkkeiden väärinkäyttöä, ei voi lopettaa tai hänellä on mielenterveyshäiriöitä;

  8. Korjatun QT-ajan (QTc) pidentymiseen liittyy riskitekijöitä, kuten korjaamaton hypokalemia, perinnöllinen pitkä QT-oireyhtymä tai QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö (lähinnä luokan Ia, Ic ja III rytmihäiriölääkkeet) ；

  9. Aiempaa tai nykyistä verkkokalvon laskimon ahtaumaa, verkkokalvon irtoamista, verkkokalvon keskuslaskimotukoksia, glaukoomaa, asteen 1 kaihia, taudin aiheuttamia vastaavia oireita ei pidetä poissulkemiskriteereinä;

  10. Interstitiaalinen keuhkokuume, mukaan lukien kliinisesti merkittävä säteilykeuhkokuume;

  11. Potilaat, joilla on jokin vakava ja/tai hallitsematon sairaus, mukaan lukien:

  1. Epätyydyttävä verenpaineen hallinta (systolinen verenpaine ≥150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg);
  2. Kärsivät asteen ≥2 sydänlihasiskemiasta tai sydäninfarktista, rytmihäiriöstä (mukaan lukien miehen QTc ≥450 ms (mies), QTc ≥470 ms (nainen)) ja asteen ≥2 kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta (New York Heart Associationin (NYHA) luokitus, liite );
  3. Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥CTCAE v5.0, asteen 2 infektio);
  4. Aktiivinen hepatiitti: B-hepatiittiviite: HBsAg on positiivinen ja HBV DNA -testiarvo ylittää normaalin ylärajan; C-hepatiittiviittaus: HCV-vasta-aine on positiivinen ja HCV-virustiitterin testiarvo ylittää normaalin ylärajan; Huomautus: Osallistumiskriteerit täyttävien, hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivisten tai ydinvasta-ainepositiivisten potilaiden ja hepatiitti C -potilaiden on jatkettava viruslääkitystä viruksen aktivoitumisen estämiseksi;
  5. Hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä vaativa munuaisten vajaatoiminta;
  6. Anamneesissa immuunikato, mukaan lukien HIV-positiivinen tai muut hankitut tai synnynnäiset immuunipuutostaudit, tai aiemmin tehty elinsiirto;
  7. Huono diabeteksen hallinta (paastoverenglukoosi (FBG) > 10 mmol/L);
  8. Virtsarutiinit viittaavat siihen, että virtsan proteiini on ≥++, ja 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi vahvistetaan olevan > 1,0 g;
  9. Ne, jotka kärsivät epilepsiasta ja tarvitsevat hoitoa;

• Kasvaimeen liittyvät oireet ja hoito:

  1. olet saanut leikkausta, kemoterapiaa, sädehoitoa tai muuta syöpähoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä (huuhtelujakso lasketaan viimeisen hoidon päättymisestä); Huomautus: Aiemmin paikallista sädehoitoa saaneet voidaan sisällyttää ryhmään, jos seuraavat ehdot täyttyvät: sädehoidon päättyminen on yli 4 viikkoa tutkimushoidon alkamisesta (aivojen sädehoito yli 2 viikkoa); ja tähän tutkimukseen valittu kohdeleesio ei ole sädehoidon alueella; Tai kohdeleesio sijaitsee sädehoitoalueella, mutta edistyminen on varmistunut.

  2. Ovat saaneet National Medical Products Administrationin (NMPA) hyväksymiä kiinalaisia ​​patentoituja lääkkeitä, joilla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita (mukaan lukien yhdistetyt cantharidin-kapselit, Kangai-injektiot, Kanglaite-kapselit/-injektiot, Aidi-injektiot, Brucea javanica -öljyinjektiot). /kapselit, Xiaoaiping-tabletit/injektiot, Huachansu-kapselit jne.) hoito;

• Tutkimus ja hoito liittyvät:

  1. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet jotakin seuraavista hoidoista:

     a. Potilaat, jotka ovat saaneet NF1-lääkehoitoa 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, ja siihen liittyvät sivuvaikutukset eivät ole vielä toipuneet alle 1-asteelle (lukuun ottamatta hiustenlähtöä). Huomautus: Potilaiden, jotka saavat NF1-lääkehoitoa, tulee toipua nykyisen NF1-hoidon akuutista myrkyllisyydestä, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin aste 1 (katso CTCAE v5.0) ennen tähän tutkimukseen osallistumista; b. Potilaat, jotka ovat saaneet tipifarnibia, pirfenidonia, peg-interferonia, sorafenibia tai muuta VEGFR-estäjää tai biologista hoitoa 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa; c. Voimakkaiden sytokromi P450 3A4 -entsyymin (CYP3A4) estäjien (amprenaviiri, atatsanaviiri, bosepreviiri, klaritromysiini, kornivataani, delavirdiini, diltiatseemi, erytromysiini) saaminen 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa e, nefatsodoni, nefinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, tilarreviiri, telitromysiini, verapamiili, vorikonatsoli jne.) tai voimakkaita induktoreita (karbamatsepiini, felbamaatti, nevirapiini, fenobarbitaali, fenytoiini, potilaat, joilla on primidoni, rifa,tiini, rifabutiini jne.) ulkoiseen käyttöön iholla;

  2. Magneettikuvaustutkimusta (MRI) ei voida suorittaa ja/tai MRI-tutkimukselle on vasta-aiheita, kuten proteesit, oikomishoidot tai oikomishoito, mikä häiritsee kohteena olevan pleksimuotoisen neurofibrooman (PN) tilavuusanalyysiä magneettikuvauksessa;
• Potilaat, joiden on otettava suositeltua E-vitamiiniannosta enemmän päivittäin;
• Potilaat, jotka ovat osallistuneet 4 viikon aikana ennen ensimmäistä lääkitystä ja käyttäneet muita kasvaimia estäviä kliinisen tutkimuksen lääkkeitä tai joiden puoliintumisaika on 5;
• Tutkijan arvion mukaan on tilanteita, jotka vakavasti vaarantavat potilaan turvallisuuden tai vaikuttavat tutkimuksen valmistumiseen.