Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von AL2846-Kapseln bei chinesischen Patienten mit Typ-I-Neurofibromatose

Einschlusskriterien:

• Patienten, die freiwillig an der Studie teilnehmen und die Einverständniserklärung unterschreiben;
• Alter von 18 bis 75 Jahren (bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung); Eastern Cooperative Oncology Group（ ECOG） Score: ≤2 ; Patienten mit bösartigen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST), die voraussichtlich ≥ 12 Wochen überleben;
• NF1-Patienten (einschließlich Patienten mit MPNST), die vom Prüfarzt als unvollständige chirurgische Resektion beurteilt werden, eine systemische Behandlung benötigen und messbare Läsionen aufweisen;

Hinweis: Die NF1-Diagnosekriterien erfüllen mindestens eines der folgenden Kriterien:

1. Bestätigung der genetischen Untersuchung: Test positiv auf NF1-Keimbahnmutation in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments （CLIA）-zertifizierten Labor (eine positive NF1-Keimbahnmutation muss vom Zentrallabor dieses Projekts bestätigt werden, oder ein NF1-Mutationstestbericht, der von einem CLIA-zertifizierten Labor ausgestellt wurde Labor;

2. Bestätigung der klinischen und bildgebenden Untersuchung: Gemäß den Konsenskriterien des klinischen National Institute of Health (NIH) sind mindestens zwei der folgenden NF1-Diagnosekriterien erfüllt:

   1. Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (≥ 0,5 cm bei präpubertären Patienten oder ≥ 1,5 cm bei postpubertären Patienten)
   2. Sommersprossen in Achselhöhle oder Leiste
   3. ≥2 Neurofibrome jeglicher Art oder ≥1 plexiforme Neurofibrome
   4. Optisches Gliom
   5. Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
   6. Eine ausgeprägte knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der Kortikalis des langen Knochens)

   7. Ein Verwandter ersten Grades mit NF1

      - Patienten, bei denen durch direkte Messung oder gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 Standard bestätigt wurde, dass mindestens eine auswertbare Läsion vorliegt und der Durchmesser der Läsion größer als 3 cm ist und die Läsion sichtbar ist in drei aufeinanderfolgenden Abschnitten;

      • Die Hauptorgane funktionieren gut und erfüllen die folgenden Standards:

1. Blutroutineuntersuchungsstandard (keine Bluttransfusion und keine hämatopoetisch stimulierenden Faktor-Medikamente zur Korrektur innerhalb von 7 Tagen vor der Untersuchung):

   A. Leukozytenzahl (WBC) ≥3,5×109/l b. Hämoglobin (HGB) ≥90 g/l; C. Der absolute Wert der Neutrophilen (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L; D. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×109/L.

2. Die biochemische Inspektion muss die folgenden Standards erfüllen:

   A. Albumin (ALB) ≥35 g/l; B. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5× der oberen Normgrenze (ULN) und Patienten mit Gilbert-Syndrom ≤ 2,5× ULN; C. Alanin-basierte Transferase (ALT) und Aspartat-basierte Transferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; D. Serum-Kreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CCR) ≥ 50 ml/min (Anwendung der standardmäßigen Cockcroft-Gault-Formel);

3. Der Gerinnungsfunktionstest muss die folgenden Standards erfüllen:

   International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN (keine gerinnungshemmende Therapie erhalten haben);

4. Die Schilddrüsenfunktionsuntersuchung muss folgende Standards erfüllen:

Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ ULN; bei anormalen Werten sollten die Triiodthyronin- (T3) und Thyroxin- (T4) Spiegel untersucht werden und die T3- und T4-Spiegel sind normal.

5. Farbdoppler-Ultraschalluntersuchung des Herzens: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %.

- Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten sich bereit erklären, während der Studiendauer und innerhalb von 6 Monaten nach Studienende Verhütungsmaßnahmen (z. B. Intrauterinpessare, Verhütungsmittel oder Kondome) anzuwenden; Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt Negativ und muss ein nicht stillendes Subjekt sein; männliche Patienten sollten zustimmen, Vermeidungsmaßnahmen während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende des Studienzeitraums zu ergreifen;

- Patienten, die in die zweite Stufe aufgenommen werden, müssen pathologisch bestätigt werden, um in Kohorte 1, Kohorte 2 oder Kohorte 3 aufgenommen zu werden.

Ausschlusskriterien:

• Kombinierte Erkrankungen und Anamnese:

  1. Patienten, die innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Medikation andere bösartige Tumoren haben oder derzeit an anderen bösartigen Erkrankungen leiden. Die folgenden zwei Situationen können eingeschrieben werden: andere bösartige Tumoren, die durch eine einzige Operation behandelt werden; Erreichen von 5 aufeinanderfolgenden Jahren krankheitsfreien Überlebens (DFS);

  2. Mit Faktoren, die orale Medikamente beeinflussen (wie Dysphagie, chronischer Durchfall und Darmverschluss usw.)

  3. Unzuverlässige toxische Reaktionen, die höher sind als die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Level 1, verursacht durch eine vorherige Behandlung, ausgenommen Haarausfall;

  4. Größere chirurgische Behandlung oder offensichtliche traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Medikation;

  5. Langfristige nicht geheilte Wunden oder Frakturen, die durch eine Operation oder ein Trauma verursacht wurden;

  6. Arterielle/venöse Thrombose trat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Medikation auf, wie z. B. zerebrovaskuläre Insult (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie;

  7. Mit einer Geschichte von Psychopharmakamissbrauch und kann nicht aufgehört werden oder psychische Störungen haben;

  8. Es gibt Risikofaktoren für die Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc), wie z. B. nicht korrigierbare Hypokaliämie, erbliches langes QT-Syndrom oder die Einnahme von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern (hauptsächlich Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ic und III) ；

  9. Frühere oder aktuelle Netzhautvenenstenose, Netzhautablösung, Zentralvenenverschluss, Glaukom, Grauer Star Grad 1, krankheitsbedingte verwandte Symptome gelten nicht als Ausschlusskriterien;

  10. Interstitielle Pneumonie, einschließlich klinisch signifikanter Strahlungspneumonie;

  11. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierbaren Krankheiten, einschließlich:

  1. Unbefriedigende Blutdruckkontrolle (systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg);
  2. Leiden an Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad ≥ 2, Arrhythmie (einschließlich männlicher QTc ≥ 450 ms (männlich), QTc ≥ 470 ms (weiblich)) und dekompensierter Herzinsuffizienz Grad ≥ 2 (Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), Anhang 2). );
  3. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (Infektion ≥ CTCAE v5.0 Grad 2);
  4. Aktive Hepatitis: Hepatitis-B-Referenz: HBsAg ist positiv und der HBV-DNA-Testwert überschreitet die obere Grenze des Normalwerts; Hepatitis-C-Referenz: HCV-Antikörper ist positiv und der Testwert des HCV-Virustiters überschreitet die obere Grenze des Normalwerts; Hinweis: Diejenigen, die die Kriterien für die Aufnahme erfüllen, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positive oder Core-Antikörper-positive Patienten und Hepatitis-C-Patienten müssen die antivirale Therapie fortsetzen, um eine Virusaktivierung zu verhindern;
  5. Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert;
  6. Eine Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich HIV-positiver oder anderer erworbener oder angeborener Immunschwächekrankheiten, oder eine Vorgeschichte von Organtransplantationen;
  7. Schlechte Diabeteskontrolle (Nüchtern-Blutzucker (FBG) > 10 mmol/L);
  8. Urinroutinen deuten darauf hin, dass Urinprotein ≥++ ist, und die Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin wird mit >1,0 g bestätigt;
  9. Diejenigen, die an Epilepsie leiden und eine Behandlung benötigen;

• Tumorbedingte Symptome und Behandlung:

  1. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation eine Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Krebstherapien erhalten haben (die Auswaschphase wird ab dem Ende der letzten Behandlung berechnet); Hinweis: Diejenigen, die in der Vergangenheit eine lokale Strahlentherapie erhalten haben, können in die Gruppe aufgenommen werden, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind: Das Ende der Strahlentherapie liegt mehr als 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (Bestrahlung des Gehirns beträgt mehr als 2 Wochen); und die für diese Studie ausgewählte Zielläsion befindet sich nicht im Bereich der Strahlentherapie; Oder die Zielläsion befindet sich im Strahlentherapiebereich, aber der Fortschritt wurde bestätigt.

  2. Von der National Medical Products Administration (NMPA) genehmigte chinesische Patentmedikamente mit Antitumor-Indikationen erhalten haben (einschließlich zusammengesetzter Cantharidin-Kapseln, Kangai-Injektionen, Kanglaite-Kapseln/Injektionen, Aidi-Injektionen, Brucea javanica-Öl-Injektionen). /Kapseln, Xiaoaiping-Tabletten/Injektionen, Huachansu-Kapseln usw.) Behandlung;

• Forschungs- und behandlungsbezogen:

  1. Patienten, die zuvor eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

     A. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme eine medikamentöse NF1-Behandlung erhalten haben und deren Nebenwirkungen sich noch nicht auf unter Grad 1 erholt haben (mit Ausnahme von Haarausfall). Hinweis: Patienten, die eine medikamentöse NF1-Behandlung erhalten, müssen sich von der akuten Toxizität der aktuellen NF1-Behandlung auf weniger als oder gleich Grad 1 (siehe CTCAE v5.0) erholen, bevor sie an dieser Studie teilnehmen; B. Patienten, die Tipifarnib, Pirfenidon, Peg-Interferon, Sorafenib oder andere VEGFR-Inhibitoren oder biologische Behandlungen innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament erhielten; C. Einnahme starker Cytochrom-P450-3A4-Enzym（CYP3A4）-Inhibitoren (Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cornivatan, Delavirdin, Diltiazem, Erythromycin) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der Behandlung mit dem Studienmedikament, Fursanavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil, M Iconazol, Nefazodon, Nefinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Tilarrevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol usw.) oder starke Induktoren (Carbamazepin, Felbamat, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Patienten mit Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin usw.), ausgenommen zur äußerlichen Anwendung auf der Haut;

  2. Kann keine Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchung durchführen und/oder es gibt Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung, wie z. B. Prothesen, Orthesen oder Kieferorthopädie, die die Volumenanalyse des plexiformen Neurofibroms (PN) im MRT beeinträchtigen;
• Patienten, die täglich mehr als die empfohlene Dosis Vitamin E einnehmen müssen;
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation teilgenommen und andere Antitumor-Medikamente für klinische Studien oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten verwendet haben;
• Nach Einschätzung des Prüfarztes gibt es Situationen, die die Sicherheit der Patienten ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen.