중국 제1형 신경섬유종증 환자에서 AL2846 캡슐의 안전성과 효능을 평가하기 위한 임상시험

포함 기준:

• 자발적으로 연구에 참여하고 정보에 입각한 동의서에 서명한 환자
• 18세~75세(정보에 입각한 동의서 서명 시), 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 점수: ≤2 ; 12주 이상 생존할 것으로 예상되는 악성 말초신경초종양(MPNST) 환자
• NF1 환자(MPNST 환자 포함)로서 연구자에 의해 불완전한 외과적 절제로 판단되고 전신 치료가 필요하며 측정 가능한 병변이 있는 환자;

참고: NF1 진단 기준은 다음 중 하나 이상을 충족합니다.

1. 유전자 검사 확인: CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 실험실에서 NF1 생식계열 돌연변이에 대해 양성 반응(양성 NF1 생식계열 돌연변이는 본 프로젝트의 중앙 실험실에서 확인하거나 CLIA 인증 기관에서 발행한 NF1 돌연변이 테스트 보고서에 의해 확인되어야 함) 실혐실;

2. 임상 및 영상 검사 확인: 임상 국립 보건원(NIH) 합의 기준에 따라 다음 NF1 진단 기준 중 최소 2개를 충족합니다.

   1. 6개 이상의 카페오레 반점(사춘기 전 환자의 경우 ≥0.5cm 또는 사춘기 후 환자의 경우 ≥1.5cm)
   2. 겨드랑이나 사타구니의 주근깨
   3. 모든 유형의 신경섬유종 ≥2개 또는 얼기형 신경섬유종 ≥1개
   4. 시신경교종
   5. 두 개 이상의 Lisch 결절
   6. 뚜렷한 뼈 병변(접형골의 이형성 또는 장골 피질의 이형성 또는 가늘어짐)

   7. NF1의 1촌

      - 직접 측정 또는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 기준에 따라 평가 가능한 병변이 1개 이상 있고 병변의 직경이 3cm 이상이며 병변이 보이는 것으로 확인된 환자 세 개의 연속 섹션에서;

      • 주요 기관은 잘 기능하고 다음 기준을 충족합니다.

1. 혈액정기검사기준(검사전 7일 이내 교정용 수혈 및 조혈자극인자제제 사용 금지) :

   ㅏ. 백혈구수(WBC) ≥3.5×109/L b. 헤모글로빈(HGB) ≥90g/L; 씨. 호중구의 절대값(NEUT) ≥ 1.5×109/L; 디. 혈소판 수(PLT) ≥ 100×109/L.

2. 생화학적 검사는 다음 기준을 충족해야 합니다.

   ㅏ. 알부민(ALB) ≥35g/L; 비. 총 빌리루빈(TBIL) ≤ 1.5× 정상 상한치(ULN), 길버트 증후군 환자는 ≤ 2.5× ULN; 씨. ALT(Alanine-based transferase) 및 AST(aspartate-based transferase) ≤2.5 x ULN; 디. 혈청 크레아티닌(CR) ≤1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율(CCR) ≥50ml/min(표준 Cockcroft-Gault 공식 적용);

3. 응고 기능 시험은 다음 기준을 충족해야 합니다.

   국제 표준화 비율(INR)≤1.5×ULN (항응고제 치료를 받지 않은 경우);

4. 갑상선 기능 검사는 다음 기준을 충족해야 합니다.

갑상선 자극 호르몬(TSH)≤ULN; 비정상인 경우 Triiodothyronine(T3) 및 thyroxine(T4) 수치를 검사해야 하며 T3 및 T4 수치는 정상입니다.

5. 심장 색 도플러 초음파 평가: 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%.

- 가임기 여성 환자는 연구 기간 동안 및 연구 종료 후 6개월 이내에 피임 수단(예: 자궁 내 장치, 피임 도구 또는 콘돔) 사용에 동의해야 합니다. 연구 시작 전 7일 이내의 혈청 임신 검사 음성, 비수유 대상자여야 함; 남성 환자는 연구 기간 동안 및 연구 기간 종료 후 6개월 이내에 회피 조치를 채택하는 데 동의해야 합니다.

- 2기에 등록된 환자는 병리학적으로 코호트 1, 코호트 2 또는 코호트 3에 등록된 것으로 확인되어야 합니다.

제외 기준:

• 복합 질환 및 병력:

  1. 첫 투약 전 3년 이내에 다른 악성 종양이 있거나 현재 다른 악성 종양을 앓고 있는 환자. 다음 두 가지 상황이 등록될 수 있습니다: 단일 수술로 치료되는 기타 악성 종양; 5년 연속 무병 생존(DFS) 달성;

  2. 경구용 약물에 영향을 미치는 요인(삼킴곤란, 만성설사, 장폐색 등)이 있는 경우

  3. 탈모를 제외한 이전 치료에 의해 발생한 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0 레벨 1보다 높은 신뢰할 수 없는 독성 반응;

  4. 첫 투약 전 28일 이내에 대수술 또는 명백한 외상을 받은 경우

  5. 수술 또는 외상으로 인한 장기간의 치유되지 않은 상처 또는 골절;

  6. 최초 투약 전 6개월 이내에 발생한 뇌혈관질환(일시성 허혈발작, 뇌출혈, 뇌경색 포함), 심부정맥혈전증, 폐색전증 등의 동맥/정맥 혈전증;

  7. 향정신성 약물 남용 이력이 있고 끊을 수 없거나 정신 장애가 있는 자

  8. 교정 불가능한 저칼륨혈증, 유전성 QT 연장 증후군 또는 QTc 간격을 연장하는 약물(주로 클래스 Ia, Ic 및 III 항부정맥제) 복용과 같이 교정 QT 간격(QTc) 간격 연장에 대한 위험 요소가 있습니다.

  9. 과거 또는 현재 망막정맥협착증, 망막박리, 중심망막정맥폐쇄, 녹내장, 1등급 백내장, 질환에 의한 관련 증상은 제외기준에 해당하지 않는 경우

  10. 임상적으로 유의한 방사선 폐렴을 포함하는 간질성 폐렴;

  11. 다음을 포함하는 중증 및/또는 조절 불가능한 질병이 있는 환자:

  1. 만족스럽지 못한 혈압 조절(수축기 혈압 ≥150 mmHg 또는 확장기 혈압 ≥100 mmHg);
  2. 2등급 이상의 심근허혈 또는 심근경색, 부정맥(남성 QTc ≥450ms(남성), QTc ≥470ms(여성) 포함) 및 2등급 이상의 울혈성 심부전(뉴욕심장협회(NYHA) 분류, 부록 2 );
  3. 활성 또는 제어되지 않는 심각한 감염(≥CTCAE v5.0 등급 2 감염);
  4. 활동성 간염: B형 간염 참조: HBsAg가 양성이고 HBV DNA 검사 값이 정상 상한을 초과합니다. C형 간염 기준: HCV 항체가 양성이고 HCV 바이러스 역가 검사 값이 정상 상한을 초과합니다. 주: B형간염 표면항원양성 또는 핵심항체양성 환자, C형간염 환자 등 진입기준 충족자는 바이러스 활성화 방지를 위한 항바이러스제 투여 지속 필요.
  5. 혈액투석 또는 복막투석이 필요한 신부전;
  6. HIV 양성 또는 기타 후천성 또는 선천성 면역결핍 질환을 포함한 면역결핍 병력 또는 장기 이식 병력;
  7. 불량한 당뇨병 조절(공복 혈당(FBG) > 10mmol/L);
  8. 소변 루틴은 소변 단백질이 ≥++이고 24시간 소변 단백질 정량이 >1.0g인 것으로 확인되었습니다.
  9. 간질로 고통 받고 치료가 필요한 자;

• 종양 관련 증상 및 치료:

  1. 첫 투약 전 4주 이내에 수술, 화학 요법, 방사선 요법 또는 기타 항암 요법을 받은 적이 있는 자(휴약 기간은 마지막 치료 종료 시점부터 계산) 참고: 과거에 국소 방사선 치료를 받은 적이 있는 사람은 다음 조건을 충족하는 경우 그룹에 포함될 수 있습니다. 방사선 치료 종료가 연구 치료 시작일로부터 4주 이상(뇌 방사선 치료는 2주 이상); 본 연구를 위해 선택된 표적 병변이 방사선 치료 영역에 있지 않음; 또는 대상 병변이 방사선 치료 영역에 위치하지만 진행이 확인되었습니다.

  2. 항종양 적응증(복합 칸타리딘 캡슐, Kangai 주사제, Kanglaite 캡슐/주사제, Aidi 주사제, Brucea javanica 오일 주사제 포함)이 포함된 중국 특허 의약품(National Medical Products Administration, NMPA) 승인을 받았습니다. /캡슐, Xiaoaiping 정제/주사제, Huachansu 캡슐 등) 치료;

• 연구 및 치료 관련:

  1. 이전에 다음 치료 중 하나를 받은 환자:

     ㅏ. 등록 전 3개월 이내에 NF1 약물 치료를 받았고 관련 부작용이 아직 1등급 이하로 회복되지 않은 환자(탈모 제외). 참고: NF1 약물 치료를 받고 있는 환자는 이 연구에 참여하기 전에 현재 NF1 치료의 급성 독성에서 1등급 이하로 회복되어야 합니다(CTCAE v5.0 참조). 비. 연구 약물 치료를 받기 전 14일 이내에 티피파르닙, 피르페니돈, 페그-인터페론, 소라페닙 또는 기타 VEGFR 억제제 또는 생물학적 치료를 받은 환자; 씨. 연구 약물 치료를 받기 전 14일 이내에 강력한 사이토크롬 P450 3A4 효소(CYP3A4) 억제제(amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, cornivatan, delavirdine, diltiazem, erythromycin), Fursanavir, Indinavir, Itraconazole, Ketoconazole, Lopinavir, Mibefradil, Miconazole, Nefazodone, Nefinavir, Posaconazole, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telithromycin, verapamil, voriconazole 등) 또는 강력한 유도제(carbamazepine, felbamate, nevirapine, phenobarbital, phenytoin, primidone, rifabutin, rifampicin, rifapentin 등) 환자, 제외 피부 외용;

  2. 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 검사를 수행할 수 없거나 보철물, 보조기 또는 치열 교정과 같은 MRI 검사에 대한 금기 사항이 있어 MRI에서 표적 Plexiform 신경 섬유종(PN)의 부피 분석을 방해합니다.
• 1일 권장량 이상의 비타민 E를 섭취할 필요가 있는 환자
• 첫 번째 투약 전 4주 이내에 참여하고 다른 항종양 임상시험 약물을 사용했거나 반감기가 5년 이내인 환자;
• 연구자의 판단에 따라 환자의 안전을 심각하게 위협하거나 연구 완료에 영향을 미치는 상황이 있습니다.