Klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti tobolek AL2846 u čínských pacientů s neurofibromatózou typu I

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří se dobrovolně připojí ke studii a podepíší formulář informovaného souhlasu;
• Věk 18 až 75 let (při podpisu informovaného souhlasu); Skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG): ≤2; pacienti s maligními tumory pochvy periferního nervu (MPNST), u kterých se očekává, že přežijí ≥12 týdnů;
• pacienti s NF1 (včetně pacientů s MPNST), kteří jsou zkoušejícím posouzeni jako neúplná chirurgická resekce, vyžadují systémovou léčbu a mají měřitelné léze;

Poznámka: Diagnostická kritéria NF1 splňují alespoň jedno z následujících:

1. Potvrzení genetického vyšetření: test pozitivní na mutaci zárodečné linie NF1 v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Annex （CLIA） (pozitivní mutace zárodečné linie NF1 musí být potvrzena centrální laboratoří tohoto projektu nebo protokol o testu mutace NF1 vydaný certifikovanou CLIA laboratoř;

2. Potvrzení klinického a zobrazovacího vyšetření: Podle konsenzuálních kritérií klinického National Institute of Health (NIH) jsou splněna alespoň dvě z následujících diagnostických kritérií NF1:

   1. Šest nebo více makul café-au-lait (≥0,5 cm u prepubertálních pacientů nebo ≥1,5 cm u postpubertálních pacientů)
   2. Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
   3. ≥2 neurofibromy jakéhokoli typu nebo ≥1 plexiformní neurofibromy
   4. Optický gliom
   5. Dva nebo více Lischových uzlů
   6. Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)

   7. Příbuzný prvního stupně s NF1

      - Pacienti, u kterých je přímým měřením nebo podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 potvrzeno, že existuje alespoň jedna hodnotitelná léze a průměr léze je větší než 3 cm a léze je vidět ve třech po sobě jdoucích sekcích;

      • Hlavní orgány fungují dobře a splňují následující normy:

1. Standardní vyšetření krve (bez krevní transfuze a bez léků stimulujících hematopoetický faktor ke korekci do 7 dnů před vyšetřením):

   A. Počet bílých krvinek (WBC) ≥3,5×109/l b. Hemoglobin (HGB) ≥90 g/l; C. Absolutní hodnota neutrofilů (NEUT) ≥ 1,5×109/l; d. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100×109/l.

2. Biochemická kontrola musí splňovat následující normy:

   A. albumin (ALB) >35 g/l; b. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN) a pacienti s Gilbertovým syndromem jsou ≤ 2,5× ULN; C. Transferáza na bázi alaninu (ALT) a transferáza na bázi aspartátu (AST) ≤2,5×ULN; d. Sérový kreatinin (CR) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CCR) ≥50ml/min (aplikace standardního Cockcroft-Gaultova vzorce);

3. Test koagulační funkce musí splňovat následující normy:

   Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)≤1,5×ULN (nedostali jste antikoagulační léčbu);

4. Vyšetření funkce štítné žlázy musí splňovat následující normy:

Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH)≤ULN; pokud jsou abnormální, měly by být vyšetřeny hladiny trijodtyroninu (T3) a tyroxinu (T4) a hladiny T3 a T4 jsou normální.

5. Dopplerovské ultrazvukové vyšetření barvy srdce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %.

- Pacientky ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním antikoncepčních opatření (jako jsou nitroděložní tělíska, antikoncepce nebo kondomy) během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie; sérový těhotenský test do 7 dnů před vstupem do studie Negativní a musí se jednat o nekojící subjekt; pacienti mužského pohlaví by měli souhlasit s přijetím preventivních opatření během období studie a do 6 měsíců po skončení období studie;

- Pacienti zařazení do druhé fáze musí být patologicky potvrzeni, aby byli zařazeni do kohorty 1, kohorty 2 nebo kohorty 3.

Kritéria vyloučení:

• Kombinovaná onemocnění a anamnéza:

  1. Pacienti, kteří mají do 3 let před první medikací jiné zhoubné nádory nebo aktuálně trpí jinými zhoubnými nádory. Lze zařadit následující dvě situace: jiné zhoubné nádory léčené jednou operací; dosažení 5 po sobě jdoucích let přežití bez onemocnění (DFS);

  2. S faktory, které ovlivňují perorální léky (jako je dysfagie, chronický průjem a střevní obstrukce atd.)

  3. nespolehlivé toxické reakce vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 úrovně 1 způsobené jakoukoli předchozí léčbou, s výjimkou vypadávání vlasů;

  4. podstoupil rozsáhlou chirurgickou léčbu nebo zjevné traumatické poranění během 28 dnů před první medikací;

  5. Dlouhodobé nezhojené rány nebo zlomeniny způsobené operací nebo traumatem;

  6. Arteriální/žilní trombóza se objevila během 6 měsíců před první medikací, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně dočasné ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;

  7. s anamnézou zneužívání psychotropních drog a nelze s tím přestat nebo trpíte duševními poruchami;

  8. Existují rizikové faktory pro prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc), jako je nekorigovatelná hypokalémie, dědičný syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léků, které prodlužují QTc interval (hlavně antiarytmika třídy Ia, Ic a III) ；

  9. Minulá nebo současná stenóza retinální vény, odchlípení sítnice, okluze centrální retinální žíly, glaukom, katarakta 1. stupně, související symptomy způsobené onemocněním se nepovažují za vylučovací kritéria;

  10. Intersticiální pneumonie, včetně klinicky významné radiační pneumonie;

  11. Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovatelným onemocněním, včetně:

  1. Neuspokojivá kontrola krevního tlaku (systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);
  2. Trpící ischemií myokardu stupně ≥2 nebo infarktem myokardu, arytmií (včetně mužského QTc ≥450 ms (muži), QTc ≥470 ms (ženy)) a městnavým srdečním selháním stupně ≥2 (klasifikace New York Heart Association (NYHA 2), );
  3. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥CTCAE v5.0 infekce stupně 2);
  4. Aktivní hepatitida: referenční hepatitida B: HBsAg je pozitivní a hodnota testu HBV DNA přesahuje horní hranici normálu; reference hepatitidy C: Protilátka HCV je pozitivní a hodnota testu titru viru HCV přesahuje horní hranici normálu; Poznámka: Pacienti, kteří splňují kritéria pro vstup, pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B nebo pozitivní na jádrové protilátky a pacienti s hepatitidou C, musí pokračovat v antivirové léčbě, aby se zabránilo aktivaci viru;
  5. Renální selhání vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu;
  6. anamnéza imunodeficience, včetně HIV pozitivních nebo jiných získaných nebo vrozených imunodeficiencí, nebo anamnéza transplantace orgánů;
  7. Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
  8. Běžné postupy v moči naznačují, že bílkovina v moči je ≥++, a 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je potvrzena jako >1,0 g;
  9. Ti, kteří trpí epilepsií a potřebují léčbu;

• Příznaky a léčba související s nádorem:

  1. Podstoupili chirurgický zákrok, chemoterapii, radioterapii nebo jinou protirakovinnou terapii během 4 týdnů před první medikací (období vymývání se počítá od konce poslední léčby); Poznámka: Do skupiny mohou být zařazeni ti, kteří v minulosti podstoupili lokální radioterapii, pokud jsou splněny tyto podmínky: ukončení radioterapie je více než 4 týdny od začátku studijní léčby (radioterapie mozku je delší než 2 týdny); a cílová léze vybraná pro tuto studii není v oblasti radioterapie; Nebo se cílová léze nachází v oblasti radioterapie, ale pokrok byl potvrzen.

  2. Obdrželi od National Medical Products Administration (NMPA) schválené čínské patentové léky s protinádorovými indikacemi (včetně tobolek složených kantaridinů, injekcí Kangai, tobolek/injekcí Kanglaite, injekcí Aidi, injekcí oleje Brucea javanica). /kapsle, tablety Xiaoaiping/injekce, tobolky Huachansu atd.);

• Výzkum a léčba související:

  1. Pacienti, kteří již dříve podstoupili jednu z následujících léčeb:

     A. Pacienti, kteří podstoupili léčbu NF1 během 3 měsíců před zařazením, a související vedlejší účinky se dosud nezvrátily pod stupeň 1 (s výjimkou vypadávání vlasů). Poznámka: Pacienti, kteří dostávají léčbu NF1, se musí před vstupem do této studie zotavit z akutní toxicity současné léčby NF1 na stupeň nižší nebo rovný 1 (viz CTCAE v5.0); b. Pacienti dostávali tipifarnib, pirfenidon, peg-interferon, sorafenib nebo jiný inhibitor VEGFR nebo biologickou léčbu během 14 dnů před léčbou studovaným lékem; C. Příjem silných inhibitorů enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (amprenavir, atazanavir, boceprevir, klarithromycin, cornivatan, delavirdin, diltiazem, erythromycin) během 14 dnů před léčbou studovaným léčivem, Fursanavir, Indinavir, Kefazolpin, Lotracon Nefazodon, Nefinavir, Posakonazol, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telithromycin, verapamil, vorikonazol atd.) nebo silné induktory (karbamazepin, felbamát, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, pacienti s primbutinem, rifi pro vnější použití na kůži;

  2. Nelze provést vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) a/nebo existují kontraindikace vyšetření MRI, jako je protéza, ortotika nebo ortodoncie, které budou interferovat s objemovou analýzou cílového plexiformního neurofibromu (PN) na MRI;
• Pacienti, kteří potřebují užívat více než doporučenou dávku vitaminu E denně;
• Pacienti, kteří se zúčastnili během 4 týdnů před první medikací a užívali jiné léky protinádorové klinické studie nebo s poločasy 5;
• Podle úsudku zkoušejícího dochází k situacím, které vážně ohrožují bezpečnost pacientů nebo ovlivňují dokončení studie.