En klinisk studie for å evaluere sikkerheten og effekten av AL2846-kapsler hos kinesiske pasienter med type I nevrofibromatose

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som frivillig blir med i studien og signerer skjemaet for informert samtykke;
• I alderen 18 til 75 år (når du signerer informert samtykke); Eastern cooperative oncology group (ECOG) score: ≤2; pasienter med ondartede svulster i perifer nerveskjede (MPNST) som forventes å overleve ≥12 uker;
• NF1-pasienter (inkludert pasienter med MPNST) som av etterforskeren bedømmes som ufullstendig kirurgisk reseksjon, krever systemisk behandling og har målbare lesjoner;

Merk: NF1 diagnostiske kriterier oppfyller minst ett av følgende:

1. Genetisk undersøkelsesbekreftelse: test positiv for NF1-kimlinjemutasjon i et klinisk laboratorieforbedringsendringer （CLIA）-sertifisert laboratorium (positiv NF1-kimlinjemutasjon må bekreftes av sentrallaboratoriet i dette prosjektet, eller en NF1-mutasjonstestrapport utstedt av en CLIA-sertifisert laboratorium;

2. Bekreftelse av klinisk og bildediagnostisk undersøkelse: I henhold til det kliniske National Institute of Health (NIH) konsensuskriterier, er minst to av følgende NF1 diagnostiske kriterier oppfylt:

   1. Seks eller flere café-au-lait macules (≥0,5 cm hos prepubertale pasienter eller ≥1,5 cm hos post pubertale pasienter)
   2. Fregning i aksillen eller lysken
   3. ≥2 nevrofibromer av hvilken som helst type, eller ≥1 plexiforme nevrofibromer
   4. Optisk gliom
   5. To eller flere Lisch-knuter
   6. En karakteristisk benlesjon (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tynning av langbenets cortex)

   7. En førstegrads slektning med NF1

      - Pasienter som er bekreftet ved direkte måling eller i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST） 1.1 standard at det er minst én evaluerbar lesjon, og lesjonens diameter er større enn 3 cm, og lesjonen kan sees i tre påfølgende seksjoner;

      • Hovedorganene fungerer godt og oppfyller følgende standarder:

1. Standard for blodrutineundersøkelse (ingen blodtransfusjon og ingen hematopoietisk stimulerende faktor medisiner brukt for korreksjon innen 7 dager før undersøkelsen):

   en. Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥3,5×109/L b. Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L; c. Den absolutte verdien av nøytrofiler (NEUT) ≥ 1,5×109/L; d. Blodplateantall (PLT) ≥ 100×109/L.

2. Den biokjemiske inspeksjonen skal oppfylle følgende standarder:

   en. Albumin (ALB) ≥35g/L; b. Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN), og pasienter med Gilbert syndrom er ≤ 2,5× ULN; c. Alaninbasert transferase (ALT) og aspartatbasert transferase (AST) ≤2,5×ULN; d. Serumkreatinin (CR) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CCR) ≥50ml/min (anvendelse av standard Cockcroft-Gault-formel);

3. Koagulasjonsfunksjonstesten skal oppfylle følgende standarder:

   Internasjonalt normalisert forhold (INR)≤1,5×ULN (har ikke fått antikoagulantbehandling);

4. Undersøkelse av skjoldbruskfunksjonen må oppfylle følgende standarder:

Skjoldbrusk-stimulerende hormon (TSH)≤ULN; hvis unormalt, bør trijodtyronin (T3) og tyroksin (T4) nivåer undersøkes, og T3 og T4 nivåer er normale.

5. Hjertefarge Doppler ultralydvurdering: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %.

- Kvinnelige pasienter i fertil alder bør godta å bruke prevensjonstiltak (som intrauterin utstyr, prevensjonsmidler eller kondomer) i løpet av studieperioden og innen 6 måneder etter slutten av studien; serumgraviditetstest innen 7 dager før studiestart Negativ, og må være et ikke-ammende emne; mannlige pasienter bør godta å iverksette unngåelsestiltak i løpet av studieperioden og innen 6 måneder etter slutten av studieperioden;

- Pasienter som er registrert i andre trinn må bekreftes patologisk for å bli registrert i kohort 1, kohort 2 eller kohort 3.

Ekskluderingskriterier:

• Kombinerte sykdommer og sykehistorie:

  1. Pasienter som har andre ondartede svulster innen 3 år før første medisinering eller som for tiden lider av andre maligne sykdommer. Følgende to situasjoner kan registreres: andre ondartede svulster behandlet med en enkelt operasjon; oppnå 5 år på rad med sykdomsfri overlevelse (DFS);

  2. Med faktorer som påvirker orale medisiner (som dysfagi, kronisk diaré og tarmobstruksjon, etc.)

  3. Upålitelige toksiske reaksjoner høyere enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 nivå 1 forårsaket av tidligere behandling, unntatt hårtap;

  4. Mottatt større kirurgisk behandling eller åpenbar traumatisk skade innen 28 dager før første medisinering;

  5. Langsiktige uhelte sår eller brudd forårsaket av kirurgi eller traumer;

  6. Arteriell/venøs trombose oppstod innen 6 måneder før første medisinering, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert midlertidig iskemisk angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyp venetrombose og lungeemboli;

  7. Med en historie med psykotropisk narkotikamisbruk og kan ikke slutte eller ha psykiske lidelser;

  8. Det er risikofaktorer for å forlenge det korrigerte QT-intervallet (QTc)-intervallet, slik som ukorrigerbar hypokalemi, arvelig lang QT-syndrom, eller å ta medikamenter som forlenger QTc-intervallet (hovedsakelig klasse Ia, Ic og III antiarytmika) ；

  9. Tidligere eller nåværende retinal venestenose, netthinneavløsning, sentral retinal veneokklusjon, glaukom, grad 1 katarakt, relaterte symptomer forårsaket av sykdommen anses ikke som eksklusjonskriterier;

  10. Interstitiell pneumoni, inkludert klinisk signifikant strålingspneumoni;

  11. Pasienter med enhver alvorlig og/eller ukontrollerbar sykdom, inkludert:

  1. Utilfredsstillende blodtrykkskontroll (systolisk blodtrykk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg);
  2. Lider av grad ≥2 myokardiskemi eller hjerteinfarkt, arytmi (inkludert mannlig QTc ≥450 ms (mann), QTc ≥470 ms (kvinnelig)) og grad ≥2 kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA) klassifikasjon 2 );
  3. Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon (≥CTCAE v5.0 grad 2 infeksjon);
  4. Aktiv hepatitt: hepatitt B-referanse: HBsAg er positiv, og HBV DNA-testverdien overskrider den øvre normalgrensen; hepatitt C-referanse: HCV-antistoff er positivt, og testverdien for HCV-virustiter overskrider den øvre normalgrensen; Merk: De som oppfyller kriteriene for oppføring, hepatitt B overflate antigen-positive eller kjerneantistoff-positive pasienter, og hepatitt C-pasienter må fortsette antiviral terapi for å forhindre virusaktivering;
  5. Nyresvikt som krever hemodialyse eller peritonealdialyse;
  6. En historie med immunsvikt, inkludert HIV-positive eller andre ervervede eller medfødte immunsviktsykdommer, eller en historie med organtransplantasjon;
  7. Dårlig diabeteskontroll (fastende blodsukker (FBG)> 10 mmol/L);
  8. Urinrutiner tyder på at urinprotein er ≥++, og 24-timers urinproteinkvantifisering er bekreftet å være >1,0 g;
  9. De som lider av epilepsi og trenger behandling;

• Tumorrelaterte symptomer og behandling:

  1. Har mottatt operasjon, kjemoterapi, strålebehandling eller annen kreftbehandling innen 4 uker før første medisinering (utvaskingsperioden vil bli beregnet fra slutten av siste behandling); Merk: De som har mottatt lokal strålebehandling tidligere kan inkluderes i gruppen dersom følgende betingelser er oppfylt: avslutning av strålebehandling er mer enn 4 uker fra begynnelsen av studiebehandlingen (hjernestrålebehandling er mer enn 2 uker); og mållesjonen valgt for denne studien er ikke i strålebehandlingsområdet; Eller mållesjonen er lokalisert i strålebehandlingsområdet, men fremgangen er bekreftet.

  2. Har mottatt National Medical Products Administration (NMPA) godkjente kinesiske patentmedisiner med antitumorindikasjoner (inkludert sammensatte cantharidin-kapsler, Kangai-injeksjoner, Kanglaite-kapsler/-injeksjoner, Aidi-injeksjoner, Brucea javanica-oljeinjeksjoner). /Kapsler, Xiaoaiping-tabletter/injeksjoner, Huachansu-kapsler, etc.) behandling;

• Forskning og behandlingsrelatert:

  1. Pasienter som tidligere har fått en av følgende behandlinger:

     en. Pasienter som har mottatt NF1 medikamentell behandling innen 3 måneder før innmelding, og de relaterte bivirkningene har ennå ikke kommet seg til under grad 1 (bortsett fra hårtap). Merk: Pasienter som får NF1 medikamentell behandling må komme seg fra den akutte toksisiteten til den nåværende NF1-behandlingen til mindre enn eller lik grad 1 (se CTCAE v5.0) før de går inn i denne studien; b. Pasienter mottok tipifarnib, pirfenidon, peg-interferon, sorafenib eller andre VEGFR-hemmere eller biologiske behandlinger innen 14 dager før de fikk studiemedisinsk behandling; c. Mottar sterke cytokrom P450 3A4-enzym (CYP3A4)-hemmere (amprenavir, atazanavir, boceprevir, klaritromycin, cornivatan, delavirdin, diltiazem, erytromycin) innen 14 dager før de mottok studiemedisinsk behandling, keconvirasanavir, furazole, itraazol, itraazol, itraazol, itrazol il, Mikonazol, Nefazodon, Nefinavir, Posaconazole, Ritonavir, sakinavir, tilarrevir, telitromycin, verapamil, voriconazol, etc.) eller sterke induktorer (karbamazepin, felbamat, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, Pasienter med primidon, rifaptin, rifin, etc.), for ekstern bruk på huden;

  2. Ikke i stand til å utføre magnetisk resonanstomografi (MRI) undersøkelse og/eller det er kontraindikasjoner for MR-undersøkelse, slik som protese, kjeveregulering eller kjeveortopedi, som vil forstyrre volumanalysen av målet Plexiform neurofibroma( PN) på MR;
• Pasienter som trenger å ta mer enn anbefalt dose vitamin E daglig;
• Pasienter som har deltatt innen 4 uker før første medisinering og brukt andre antitumor-medisiner eller innen 5 halveringstider;
• Ifølge etterforskerens vurdering er det situasjoner som setter pasientenes sikkerhet i alvorlig fare eller påvirker gjennomføringen av studien.