En klinisk prövning för att utvärdera säkerheten och effekten av AL2846-kapslar hos kinesiska patienter med typ I neurofibromatos

Inklusionskriterier:

• Patienter som frivilligt går med i studien och undertecknar formuläret för informerat samtycke;
• Åldern 18 till 75 år (vid undertecknande av informerat samtycke); Eastern cooperative oncology group (ECOG) poäng: ≤2; patienter med maligna tumörer i perifer nervslide (MPNST) som förväntas överleva ≥12 veckor;
• NF1-patienter (inklusive patienter med MPNST) som av utredaren bedöms som ofullständig kirurgisk resektion, kräver systemisk behandling och har mätbara lesioner;

Obs: NF1 diagnostiska kriterier uppfyller minst ett av följande:

1. Genetisk undersökningsbekräftelse: testa positivt för NF1 könscellsmutation i ett kliniskt laboratorieförbättringsändringar （CLIA）-certifierat laboratorium (positiv NF1 könscellsmutation måste bekräftas av det centrala laboratoriet för detta projekt, eller en NF1-mutationstestrapport utfärdad av en CLIA-certifierad laboratorium;

2. Bekräftelse av klinisk undersökning och bildbehandling: Enligt det kliniska National Institute of Health (NIH) konsensuskriterier är minst två av följande NF1 diagnostiska kriterier uppfyllda:

   1. Sex eller fler café-au-lait macules (≥0,5 cm hos prepubertala patienter eller ≥1,5 cm hos postpubertala patienter)
   2. Fräknar i armhålan eller ljumsken
   3. ≥2 neurofibrom av någon typ, eller ≥1 plexiforma neurofibrom
   4. Optiskt gliom
   5. Två eller flera Lisch-knölar
   6. En distinkt benlesion (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller förtunning av långbensbarken)

   7. En första gradens släkting med NF1

      - Patienter som har bekräftats genom direkt mätning eller enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST） 1.1-standarden att det finns minst en utvärderbar lesion, och att lesionens diameter är större än 3 cm, och lesionen kan ses i tre på varandra följande sektioner;

      • Huvudorganen fungerar bra och uppfyller följande standarder:

1. Standard för blodrutinundersökning (ingen blodtransfusion och inga läkemedel för hematopoetisk stimulerande faktor som används för korrigering inom 7 dagar före undersökningen):

   a. Antal vita blodkroppar (WBC) ≥3,5×109/L b. Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L; c. Det absoluta värdet av neutrofiler (NEUT) ≥ 1,5×109/L; d. Trombocytantal (PLT) ≥ 100×109/L.

2. Den biokemiska inspektionen ska uppfylla följande standarder:

   a. Albumin (ALB) ≥35g/L; b. Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5× den övre normalgränsen (ULN), och patienter med Gilberts syndrom är ≤ 2,5× ULN; c. Alaninbaserat transferas (ALT) och aspartatbaserat transferas (AST) ≤2,5×ULN; d. Serumkreatinin (CR) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CCR) ≥50 ml/min (tillämpning av standard Cockcroft-Gault-formel);

3. Koagulationsfunktionstestet ska uppfylla följande standarder:

   Internationellt normaliserat förhållande (INR)≤1,5×ULN (har inte fått antikoagulantiabehandling);

4. Sköldkörtelfunktionsundersökning måste uppfylla följande standarder:

Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH)≤ULN; om onormala nivåer av trijodtyronin (T3) och tyroxin (T4) bör undersökas, och T3- och T4-nivåerna är normala.

5. Hjärtfärg Doppler ultraljudsbedömning: Vänster kammare ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.

- Kvinnliga patienter i fertil ålder bör gå med på att använda preventivmedel (såsom intrauterina anordningar, preventivmedel eller kondomer) under studieperioden och inom 6 månader efter studiens slut; serumgraviditetstest inom 7 dagar före studiestart Negativt och måste vara ett icke-ammande ämne; manliga patienter bör gå med på att vidta undvikande åtgärder under studieperioden och inom 6 månader efter slutet av studieperioden;

- Patienter som skrivs in i det andra steget måste vara patologiskt bekräftade för att bli inskrivna i kohort 1, kohort 2 eller kohort 3.

Exklusions kriterier:

• Kombinerade sjukdomar och medicinsk historia:

  1. Patienter som har andra maligna tumörer inom 3 år före första medicineringen eller för närvarande lider av andra maligniteter. Följande två situationer kan registreras: andra maligna tumörer som behandlas med en enda operation; uppnå 5 år av sjukdomsfri överlevnad (DFS);

  2. Med faktorer som påverkar orala mediciner (som dysfagi, kronisk diarré och tarmobstruktion, etc.)

  3. Otillförlitliga toxiska reaktioner högre än Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 nivå 1 orsakade av någon tidigare behandling, exklusive håravfall;

  4. Fick större kirurgisk behandling eller uppenbar traumatisk skada inom 28 dagar före den första medicineringen;

  5. Långvariga oläkta sår eller frakturer orsakade av operation eller trauma;

  6. Arteriell/venös trombos inträffade inom 6 månader före den första medicineringen, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive tillfällig ischemisk attack, hjärnblödning, hjärninfarkt), djup ventrombos och lungemboli;

  7. Med en historia av missbruk av psykotropa droger och kan inte sluta eller har psykiska störningar;

  8. Det finns riskfaktorer för att förlänga det korrigerade QT-intervallet (QTc)-intervallet, såsom okorrigerbar hypokalemi, ärftligt långt QT-syndrom eller att ta läkemedel som förlänger QTc-intervallet (främst klass Ia, Ic och III antiarytmika) ；

  9. Tidigare eller aktuell retinal venstenos, näthinneavlossning, central retinal venocklusion, glaukom, grå starr av grad 1, relaterade symtom orsakade av sjukdomen betraktas inte som uteslutningskriterier;

  10. Interstitiell pneumoni, inklusive kliniskt signifikant strålningspneumoni;

  11. Patienter med någon allvarlig och/eller okontrollerbar sjukdom, inklusive:

  1. Otillfredsställande blodtryckskontroll (systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg);
  2. Lider av grad ≥2 myokardischemi eller hjärtinfarkt, arytmi (inklusive manlig QTc ≥450 ms (man), QTc ≥470 ms (kvinna)) och grad ≥2 kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association, appendix 2 klassificering) );
  3. Aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion (≥CTCAE v5.0 infektion av grad 2);
  4. Aktiv hepatit: referens för hepatit B: HBsAg är positivt och HBV DNA-testvärdet överstiger den övre normalgränsen; hepatit C-referens: HCV-antikroppen är positiv och testvärdet för HCV-virustiter överskrider den övre normalgränsen; Notera: De som uppfyller kriterierna för inträde, hepatit B-ytantigenpositiva eller kärnantikroppspositiva patienter och hepatit C-patienter måste fortsätta antiviral terapi för att förhindra virusaktivering;
  5. Njursvikt som kräver hemodialys eller peritonealdialys;
  6. En historia av immunbrist, inklusive HIV-positiva eller andra förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar, eller en historia av organtransplantation;
  7. Dålig diabeteskontroll (fasteblodsocker (FBG)> 10 mmol/L);
  8. Urinrutiner tyder på att urinprotein är ≥++, och 24-timmars urinproteinkvantifiering bekräftas vara >1,0 g;
  9. De som lider av epilepsi och behöver behandling;

• Tumörrelaterade symtom och behandling:

  1. Har fått kirurgi, kemoterapi, strålbehandling eller andra anti-cancerterapier inom 4 veckor före den första medicineringen (uttvättningsperioden kommer att beräknas från slutet av den sista behandlingen); Obs: De som har fått lokal strålbehandling tidigare kan inkluderas i gruppen om följande villkor är uppfyllda: slutet av strålbehandlingen är mer än 4 veckor från början av studiebehandlingen (strålbehandlingen i hjärnan är mer än 2 veckor); och den målskada som valts för denna studie är inte i strålbehandlingsområdet; Eller så är målskadan lokaliserad i strålbehandlingsområdet, men framstegen har bekräftats.

  2. Har fått National Medical Products Administration (NMPA) godkända kinesiska patentläkemedel med antitumörindikationer (inklusive sammansatta cantharidinkapslar, Kangai-injektioner, Kanglaite-kapslar/injektioner, Aidi-injektioner, Brucea javanica-oljeinjektioner). /Kapslar, Xiaoaiping-tabletter/injektioner, Huachansu-kapslar, etc.) behandling;

• Forskning och behandlingsrelaterad:

  1. Patienter som tidigare har fått någon av följande behandlingar:

     a. Patienter som har fått NF1 läkemedelsbehandling inom 3 månader före inskrivningen och de relaterade biverkningarna har ännu inte återhämtat sig till under grad 1 (förutom håravfall). Obs: Patienter som får NF1-läkemedelsbehandling måste återhämta sig från den akuta toxiciteten av den aktuella NF1-behandlingen till mindre än eller lika med Grad 1 (se CTCAE v5.0) innan de går in i denna studie; b. Patienter som fick tipifarnib, pirfenidon, peg-interferon, sorafenib eller andra VEGFR-hämmare eller biologiska behandlingar inom 14 dagar innan de fick studieläkemedelsbehandling; c. Får starka Cytokrom P450 3A4-enzym (CYP3A4)-hämmare (amprenavir, atazanavir, boceprevir, klaritromycin, cornivatan, delavirdin, diltiazem, erytromycin) inom 14 dagar innan de fick studieläkemedelsbehandling , keconinaviraazol, it, furasanaviraazol, furazole, furazole, furazole il, Mikonazol, Nefazodon, Nefinavir, Posakonazol, Ritonavir, saquinavir, tilarrevir, telitromycin, verapamil, voriconazol, etc.) eller starka inducerare (karbamazepin, felbamat, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, patienter med primidon, rifaptin, etc.), för extern användning på huden;

  2. Kan inte utföra undersökning med magnetisk resonanstomografi (MRT) och/eller det finns kontraindikationer för MR-undersökning, såsom proteser, ortoser eller ortodonti, vilket kommer att störa volymanalysen av målplexiform neurofibroma (PN) på MR;
• Patienter som behöver ta mer än den rekommenderade dosen av vitamin E dagligen;
• Patienter som har deltagit inom 4 veckor före den första medicineringen och använt andra läkemedel mot tumörer i kliniska prövningar eller inom 5 halveringstider;
• Enligt utredarens bedömning finns det situationer som allvarligt äventyrar patienternas säkerhet eller påverkar genomförandet av studien.