難治性OCD患者のためのメマンチン (MemaROCD)

強迫性障害 (OCD) は、一般人口の 2.5 ～ 3.0% の推定生涯有病率を持つ重度で衰弱性の神経精神医学的状態です。 伝統的に、それは反復的で押し付けがましい思考 (強迫観念) と、苦痛を軽減するために影響を受けた個人から実行される反復的な儀式的行動 (強迫行為) によって特徴付けられます。

従来、強迫性障害は、認知バイアス（脅威の過大評価、個人的責任の増大、思考と行動の融合を含む）の産物と見なされる不合理な信念（強迫観念）によって引き起こされ、強迫行為は、これらの不合理な信念によって引き起こされる合理的な回避反応で​​あり、中和する対処メカニズムです。不安を取り除き、恐れが実現する可能性を減らします。 最近のデータは、OCD が習慣学習システムと目標指向システムの間のバランスの崩壊によって引き起こされることを示唆しています。 習慣学習システムは、行動が過去に報われたかどうかに関係なく、純粋に履歴情報に基づいて動作し、行動の柔軟性の欠如につながる可能性があり、環境の急速な変化に直面したときに選択を行うための最適な方法ではありません。一方、目標指向システムは、結果の望ましさの変化や行動と結果の間の不測の事態の変化など、新しい情報に照らして習慣を制御します。 習慣は、皮質-線条体-視床-皮質回路 (CSTC) ループと呼ばれる大脳皮質を大脳基底核に接続する反復回路に依存します。 OCD の CSTC モデルでは、これらのループはハイパーアクティブまたはハイパーコネクテッドになり、暴走する正のフィードバック ループで自己励起します。 これは、強迫行為を実行する衝動につながり、強迫行為を実行する習慣を強化/強化し、衝動を増加させます。 グルタミン酸は、OCD CSTC に関与する主要な神経伝達物質です。 グルタミン酸作動性神経伝達は、ニューロンの可塑性、学習、および記憶に基本的な役割を果たします。 過剰なグルタミン酸レベルは、グルタミン酸受容体の機能亢進や神経細胞の興奮毒性にさえつながる可能性があります。 しかし、病理学的状態では、グルタミン酸はニューロンの興奮毒素として作用し、急速または遅延した神経毒性を引き起こします。 CSTC 内のグルタミン酸作動性シグナル伝達の調節不全が OCD で提案されており、前帯状皮質のグルタミン酸作動性濃度の低下と、線条体および眼窩前頭皮質のグルタミン酸作動性シグナル伝達の過剰活性が組み合わされています。 健康な対照と比較して、OCD患者の脳脊髄液中のグルタミン酸レベルの増加が測定されています。 従来、強迫性障害の治療薬はセロトニン作動性経路を標的にしてきました。 セロトニン再取り込み阻害薬 (SRI);残念ながら、OCD 患者の約 40% は SRI で症状の寛解を達成していません。 他の選択的セロトニン再取り込み阻害薬やクロミプラミンに切り替えたり、非定型抗精神病薬を追加したりしても、難治性の患者の割合は3割程度にとどまる。 難治性は、異なる選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) を高用量で使用したほぼ 3 つの試験の失敗によって定義されます。 OCDにおけるグルタミン酸作動性シグナル伝達調節不全の可能な役割に照らして、グルタミン酸作動薬におけるOCDの治療の増強戦略の候補が見出される可能性がある. この背景は、標準的な薬物療法のアプローチに反応しない患者のグルタミン酸モジュレーターを研究することに関心を持っています。 特に、メマンチンとリルゾールを使用したいくつかの研究は、有益性の有望な提案が報告されています. 他の研究では、イノシトールやN-アセチルシステインなどの覚醒剤や栄養補助食品の役割が調査されています. OCDにおけるグルタミン酸調節薬の効果を評価するためにいくつかの臨床研究が実施されましたが、それらは患者の治療抵抗性、併存疾患、年齢および性別の点で大きく異なります。 Marinova らによって行われた議論に関する最近のレビューでは、メマンチンは OCD の増強療法として最も一貫してプラスの効果を示す化合物であると結論付けられました。 さらに、OCD におけるグルタミン酸調節薬の有用性について決定的な結論を引き出すためには、臨床サンプルにおける無作為化プラセボ対照試験が必要です。 OCD の新しい治療アプローチの有効性と安全性を特定して確認することは、これらの患者の障害と生活の質を改善するためにも非常に役立つ可能性があります。

現時点では、難治性 OCD 患者の増強薬としてのメマンチンの有効性に関する 4 つの RCT が利用可能です。

この研究の主な目的は、現在承認されている低から中程度の親和性非競合的 NMDAR 拮抗薬であるメマンチンの有効性と安全性を評価するために、二重盲検無作為化並行群間プラセボ対照単中心試験を実施することです。アルツハイマー病の治療、重度の難治性OCDに冒された患者の治療におけるSSRIの増強剤として。

この研究の第 2 の目的は、この患者におけるメマンチンの最小有効用量と、フォローアップによる薬物中止後の影響を評価することです。 第三の目的は、認知障害のない患者に対するメマンチンの効果と認知機能の改善を調査することです。

方法: 人間神経科学部門 (Policlinico Umberto I、ローマ) の外来診療所で、二重盲検、無作為化、並行群、プラセボ対照、単一中心試験を 52 週間にわたって実施します。 この調査は、ヘルシンキ宣言およびその後の改訂に同意して実施されます。 同時に、研究はローマのウンベルト 1 世総合病院の倫理委員会の対象となります。 研究の詳細を完全に説明した後、適格な参加者全員から書面によるインフォームド コンセントを取得します。 参加者は、治療に悪影響を与えることなく、いつでも治験を中止できる自由について通知されます。 この試験は、イタリア臨床試験登録簿に登録されます。

研究者は連続して、精神障害の診断および統計マニュアル、第5版（DSM 5）の診断基準を満たし、中等度から重度のOCDの基準とイェールブラウン強迫性尺度（Y-BOCS）スコアが21を超える患者を登録します。がこの研究に選ばれました。 Y-BOCS は、治療効果を評価するために使用されます。 これは十分に検証された 10 項目の評価尺度であり、OCD 症状の重症度を測定するために広く使用されています。 参加者は、ベースライン時と 2、4、6、8、10、12 か月後に Y-BOCS によって評価されました。 スクリーニング期間中、T4 および T6 フォローアップ訪問では、すべての参加者が広範な神経心理学的評価を受けます。 WAIS-IV Digit Symbol を使用したスピード処理、Trial Making Test による注意、Digit and Corsi Span を使用したコンピュータ化された注意力​​と Go/No Go タスク記憶、Corsi ブロック タッピング テストの修正版、ストーリー リコールRivermead Behavioral Memory Test と、Stroop Task、Tower of London の修正バージョン、および Modified Five Point Test を使用した Babcock Story リコール テスト実行機能の修正バージョン。

介入:

これは、OCDの被験者を対象とした、二重盲検、無作為化、並行群、プラセボ対照、単一中心試験です。 この試験には、メマンチンとプラセボの 1 つの実薬投与群が含まれます。

トライアルは、4 つの異なる期間で構成されます。

• スクリーニング: スクリーニング期間は、適格な患者ごとに最大 4 週間続く場合があります。
• 32 週間の二重盲検漸増治療期間 (T0 から T4): スクリーニング後、すべての適格基準を満たす患者は、1:1 の比率で 2 つのアーム (メマンチンまたはプラセボ) のいずれかにランダムに割り当てられます。 ベースライン評価に続いて、各患者はメマンチン/プラセボを1日20mgまで毎日投与される。
• 8 週間の二重盲検ダウンタイトレーション治療期間 (T4 から T5): T4 では、メマンチン/プラセボの用量は、安全上の理由から治療終了前 (T5) に 10mg/日に減量されます。
• フォローアップ期間 (T5 から T6): 40 週間の二重盲検治療期間の後、患者は治療終了 (T5) の 8 週間後にフォローアップ訪問 (T6) のために戻ってくるように求められます。

試験デザイン:

プラセボとメマンチンの錠剤は、形状、色、重量、香りが同じです。 研究者は事前に、ランダムなグループ割り当てのためにコンピューターが生成した乱数列を準備します。 治療の割り当ては患者から隠蔽され、医師は患者を評価し、統計学者からも評価されます。 別の個人が無作為化と患者の評価を担当します。

サンプルサイズ：

研究者は、以前の研究に基づいて検出力を計算しました。 2 つのグループと 7 つの測定時点を考慮すると、最小サンプル サイズは 20 になります (G*Power 3.1 で計算)。