Memantina per pazienti con DOC refrattario (MemaROCD)

Il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) è una condizione neuropsichiatrica grave e debilitante che ha una prevalenza stimata nel corso della vita del 2,5-3,0% della popolazione generale. Tradizionalmente è caratterizzato da pensieri ripetitivi e intrusivi (ossessioni) e ripetuti comportamenti rituali (compulsioni) eseguiti dall'individuo affetto per diminuire il disagio.

Convenzionalmente il disturbo ossessivo compulsivo è guidato da convinzioni irrazionali (ossessioni) considerate come il prodotto di un pregiudizio cognitivo (compresa la sopravvalutazione della minaccia, l'aumento della responsabilità personale e la fusione pensiero-azione) e le compulsioni sono risposte di evitamento razionale innescate da queste convinzioni irrazionali, un meccanismo di coping che neutralizza ansia e ridurre la probabilità che le paure si realizzino. Dati recenti suggeriscono che il disturbo ossessivo compulsivo è guidato da un'interruzione dell'equilibrio tra il sistema di apprendimento delle abitudini e il sistema diretto all'obiettivo. Il sistema di apprendimento delle abitudini opera esclusivamente sulla base di informazioni storiche, indipendentemente dal fatto che le azioni siano state premiate o meno in passato, può portare a rigidità comportamentale e in isolamento non è un modo ottimale per fare scelte di fronte a rapidi cambiamenti nell'ambiente; mentre il sistema diretto all'obiettivo esercita il controllo sulle abitudini alla luce di nuove informazioni, compresi i cambiamenti nella desiderabilità dei risultati e i cambiamenti nella contingenza tra azioni e risultati. Le abitudini dipendono da circuiti ricorrenti che collegano la corteccia cerebrale ai gangli della base, chiamati circuiti cortico-striatali-talamo-corticali (CSTC). Nel modello CSTC di disturbo ossessivo compulsivo, questi circuiti diventano iperattivi o iperconnessi, autoeccitandosi in un circolo vizioso di feedback positivo. Questo porta allo stimolo a compiere compulsioni, che a sua volta consolida/rafforza l'abitudine a compiere compulsioni, aumentando lo stimolo. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore all'interno dell'implicato in OCD CSTC. La neurotrasmissione glutammatergica ha un ruolo fondamentale per la plasticità neuronale, l'apprendimento e la memoria. Livelli eccessivi di glutammato potrebbero portare all'iperattività del recettore del glutammato o addirittura all'eccitotossicità nei neuroni. Tuttavia, in condizioni patologiche il glutammato può agire come eccitotossina neuronale, portando a neurotossicità rapida o ritardata. La disregolazione della segnalazione glutammatergica all'interno del CSTC è stata proposta nel disturbo ossessivo compulsivo, con concentrazioni glutammatergiche ridotte nella corteccia cingolata anteriore, combinate con l'iperattività della segnalazione glutammatergica nello striato e nella corteccia orbitofrontale. Livelli aumentati di glutammato sono stati misurati nel liquido cerebrospinale dei pazienti con disturbo ossessivo compulsivo rispetto ai controlli sani. Tradizionalmente i farmaci per il disturbo ossessivo compulsivo hanno preso di mira i percorsi serotoninergici. Inibitori della ricaptazione della serotonina (SRI); sfortunatamente, circa il 40% dei pazienti con disturbo ossessivo compulsivo non ottiene la remissione dei sintomi con gli SRI. Anche quando si passa ad un altro inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina o alla clomipramina, o quando si aggiunge un antipsicotico atipico, la percentuale di pazienti refrattari rimane comunque intorno al 30%. La refrattarietà è definita dal fallimento di quasi tre studi con diversi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) ad alti dosaggi. Alla luce di un possibile ruolo della disregolazione del segnale glutammatergico nel disturbo ossessivo compulsivo, è possibile trovare candidati per la strategia di potenziamento della terapia del disturbo ossessivo compulsivo nei farmaci glutammatergici. Questo background ha motivato l'interesse nello studio dei modulatori del glutammato in pazienti che non rispondono agli approcci farmacoterapeutici standard. In particolare, alcuni studi che utilizzano memantina e riluzolo hanno riportato promettenti suggerimenti di beneficio. Altri studi hanno esplorato il ruolo di stimolanti e integratori alimentari come inositolo e N-acetilcisteina. Sono stati condotti diversi studi clinici per valutare l'effetto dei farmaci modulatori del glutammato nel disturbo ossessivo compulsivo, tuttavia differiscono in modo significativo in termini di resistenza al trattamento, comorbilità, età e sesso dei pazienti. Una recente revisione sull'argomentazione condotta da Marinova et al ha concluso che la memantina è il composto che mostra più costantemente un effetto positivo come terapia di potenziamento nel disturbo ossessivo compulsivo. Inoltre, sono necessari studi randomizzati controllati con placebo su campioni clinici per trarre conclusioni definitive sull'utilità dei farmaci modulatori del glutammato nel disturbo ossessivo compulsivo. Identificare e confermare l'efficacia e la sicurezza di nuovi approcci terapeutici per il disturbo ossessivo compulsivo potrebbe essere molto utile anche per migliorare la disabilità e la qualità della vita in questi pazienti.

Al momento sono disponibili quattro RCT sull'efficacia della memantina come farmaco di potenziamento per i pazienti con DOC refrattario.

Lo scopo principale di questo studio è condurre uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo, monocentrico per valutare l'efficacia e la sicurezza della memantina, un antagonista NMDAR non competitivo di affinità da bassa a moderata che è attualmente approvato per il trattamento della malattia di Alzheimer, come agente di aumento di un SSRI nel trattamento di pazienti affetti da grave disturbo ossessivo compulsivo refrattario.

Il secondo obiettivo dello studio è valutare la dose minima efficace di memantina in questi pazienti e gli effetti dopo la sospensione del farmaco attraverso il follow-up. Il terzo obiettivo è quello di indagare l'effetto della memantina su pazienti senza compromissione cognitiva e miglioramento delle funzioni cognitive.

Metodi: Uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo, monocentrico sarà condotto per 52 settimane presso l'ambulatorio del Dipartimento di Neuroscienze Umane (Policlinico Umberto I, Roma). Lo studio sarà condotto in accordo con la Dichiarazione di Helsinki e le sue successive revisioni. Contestualmente lo studio sarà sottoposto al comitato etico del Policlinico Umberto I di Roma. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti idonei dopo la descrizione completa dei dettagli dello studio. I partecipanti saranno informati della loro libertà di ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento senza alcun effetto negativo sulla loro terapia. La sperimentazione sarà registrata presso il Registro Italiano delle Sperimentazioni Cliniche.

Consecutivamente i ricercatori arruoleranno i pazienti che hanno soddisfatto i criteri diagnostici del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (DSM 5) con criteri di disturbo ossessivo compulsivo da moderato a grave e un punteggio della scala Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) di> 21 erano selezionato per partecipare a questo studio. Y-BOCS sarà utilizzato per valutare l'efficacia del trattamento. Questa è una scala di valutazione a 10 elementi ben validata, ampiamente utilizzata per misurare la gravità dei sintomi del disturbo ossessivo compulsivo. I partecipanti sono stati valutati da Y-BOCS al basale e a 2, 4, 6, 8, 10 e 12 mesi. Durante il periodo di screening, T4 e T6 visite di follow-up tutti i partecipanti saranno sottoposti a un'ampia valutazione neuropsicologica. Velocizzare l'elaborazione utilizzando il simbolo WAIS-IV Digit, attenzione mediante il Trial Making Test e una memoria computerizzata di allerta e Go/no go utilizzando il Digit and Corsi Span, una versione modificata del test Corsi Block Tapping, il richiamo della storia del Rivermead Behavioral Memory Test e una versione modificata di Babcock Story richiamano le funzioni esecutive del test mediante Stroop Task, una versione modificata della Torre di Londra e del Modified Five Point Test.

Interventi:

Questo è uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo, monocentrico in soggetti con disturbo ossessivo compulsivo. Lo studio include un braccio di dosaggio attivo di memantina e placebo.

Il processo si compone di quattro periodi distinti:

• Screening: il periodo di screening può durare fino a 4 settimane per ciascun paziente idoneo.
• Periodo di trattamento di titolazione in doppio cieco di trentadue settimane (da T0 a T4): dopo lo screening, i pazienti che soddisfano tutti i criteri di ammissibilità verranno assegnati in modo casuale a uno dei due bracci (memantina o placebo) in un rapporto 1:1. Dopo le valutazioni di base, ogni paziente riceverà una somministrazione giornaliera di memantina/placebo fino a 20 mg/die.
• Periodo di trattamento di otto settimane in doppio cieco di riduzione della titolazione (da T4 a T5): a T4, la dose di memantina/placebo sarà ridotta a 10 mg/giorno per motivi di sicurezza prima della fine del trattamento (T5).
• Periodo di follow-up (da T5 a T6): Dopo il periodo di trattamento in doppio cieco di 40 settimane, ai pazienti verrà chiesto di tornare per la visita di follow-up (T6) 8 settimane dopo la fine del trattamento (T5).

Progetto di prova:

Le compresse di placebo e memantina saranno identiche per forma, colore, peso e profumo. In anticipo gli investigatori prepareranno una sequenza di numeri casuali generata da un computer per l'assegnazione casuale di gruppo. L'assegnazione del trattamento sarà nascosta ai pazienti e il medico valuterà i pazienti e agli statistici. Individui separati saranno responsabili della randomizzazione e della valutazione dei pazienti.

Misura di prova:

I ricercatori hanno basato il calcolo della potenza su studi precedenti. Tenendo conto di due gruppi e sette punti temporali di misurazione, la dimensione minima del campione sarà 20 (calcolata con G*Power 3.1).