Memantin for refraktær OCD-pasienter (MemaROCD)

Obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) er en alvorlig og invalidiserende nevropsykiatrisk tilstand som har en estimert livstidsprevalens på 2,5-3,0 % av befolkningen generelt. Tradisjonelt er det preget av repeterende og påtrengende tanker (tvangstanker) og gjentatte rituelle atferder (tvangshandlinger) utført fra et berørt individ for å redusere nøden.

Konvensjonelt er OCD drevet av irrasjonelle overbevisninger (obsessions) betraktet som et produkt av en kognitiv skjevhet (inkludert overvurdering av trussel, økt personlig ansvar og tanke-handling fusjon) og tvangshandlinger er en rasjonell unngåelsesrespons utløst av disse irrasjonelle troene, en mestringsmekanisme som nøytraliserer angst og redusere sannsynligheten for at frykt blir realisert. Nyere data tyder på at OCD er drevet av en forstyrrelse i balansen mellom vanelæringssystem og målrettet system. Vanelæringssystemet opererer utelukkende på grunnlag av historisk informasjon, enten handlinger ble belønnet i fortiden eller ikke, kan det føre til atferdsmessig ufleksibilitet og er isolert sett ikke en optimal måte å ta valg når man står overfor raske endringer i omgivelsene; mens målrettet system utøver kontroll over vaner i lys av ny informasjon, inkludert endringer i ønskeligheten til utfall og endringer i beredskapen mellom handlinger og utfall. Vaner avhenger av tilbakevendende kretsløp som kobler hjernebarken til basalgangliene, kalt kortiko-striatal-thalamo-kortikale kretsløp (CSTC). I CSTC-modellen for OCD blir disse løkkene hyperaktive eller hyperkoblede, selvspennende i en løpsk positiv tilbakemeldingsløkke. Dette fører til at trangen til å utføre tvangshandlinger, som igjen befester/styrker vanen med å utføre tvangshandlinger, øker trangen. Glutamat er den primære nevrotransmitteren innenfor de involverte i OCD CSTC. Glutamatergisk nevrotransmisjon har en grunnleggende rolle for nevronal plastisitet, læring og hukommelse. For høye glutamatnivåer kan føre til glutamatreseptorhyperaktivitet eller til og med eksitotoksisitet i nevroner. Under patologiske forhold kan imidlertid glutamat fungere som et nevronalt eksitotoksin, noe som fører til rask eller forsinket nevrotoksisitet. Dysregulering av glutamatergisk signalering i CSTC har blitt foreslått ved OCD, med reduserte glutamatergiske konsentrasjoner i den fremre cingulate cortex, kombinert med overaktivitet av glutamatergisk signalering i striatum og orbitofrontal cortex. Økte glutamatnivåer er målt i cerebrospinalvæske hos OCD-pasienter sammenlignet med friske kontroller. Tradisjonelt har medisiner for OCD rettet seg mot serotonerge veier. Serotoninreopptakshemmere (SRI); Dessverre oppnår ikke rundt 40 % av pasientene med OCD remisjon av symptomene med SRI. Selv ved bytte til en annen selektiv serotoninreopptakshemmer eller klomipramin, eller når et atypisk antipsykotikum legges til, er andelen refraktære pasienter fortsatt rundt 30 %. Refractoriness er definert av mislykket nesten tre studier med forskjellige selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) i høye doser. I lys av en mulig rolle av glutamatergisk signaleringsdysregulering i OCD er det mulig å finne kandidater for utvidelsesstrategi for OCDs terapi i glutamatergiske legemidler. Denne bakgrunnen har motivert interesse for å studere glutamatmodulatorer hos pasienter som ikke reagerer på standard farmakoterapeutiske tilnærminger. Spesielt noen studier med memantin og riluzol har blitt rapportert lovende forslag til fordel. Andre studier har utforsket rollen til sentralstimulerende midler og kosttilskudd som inositol og N-acetylcystein. Flere kliniske studier ble utført for å evaluere effekten av glutamatmodulerende legemidler ved OCD, men de er betydelige forskjellige når det gjelder behandlingsresistens, komorbiditet, alder og kjønn til pasientene. En nylig gjennomgang av argumentet utført av Marinova et al. konkluderte med at memantin er den forbindelsen som mest konsekvent viser en positiv effekt som en forsterkende terapi ved OCD. Dessuten er randomiserte placebokontrollerte studier i kliniske prøver nødvendig for å trekke definitive konklusjoner om nytten av glutamatmodulerende legemidler ved OCD. Å identifisere og bekrefte effektiviteten og sikkerheten til nye terapeutiske tilnærminger for OCD kan være svært nyttig også for å forbedre funksjonshemming og livskvalitet hos disse pasientene.

For tiden er fire RCT-er tilgjengelige på effekten av memantin som en forsterkende medisin for refraktære OCD-pasienter.

Hovedmålet med denne studien er å gjennomføre en dobbeltblind, randomisert, parallell gruppe, placebokontrollert, monosentrisk studie for å vurdere effekten og sikkerheten til memantin, en lav til moderat affinitet ikke-kompetitiv NMDAR-antagonist som for tiden er godkjent for behandling av Alzheimers sykdom, som et supplement til en SSRI i behandling av pasienter rammet av alvorlig refraktær OCD.

Det andre målet med studien er å evaluere den minste effektive dosen av memantin hos denne pasienten og effekter etter medikamentabstinens gjennom oppfølging. Det tredje målet er å undersøke effekten av memantin på pasienter uten kognitiv svikt og forbedring av kognitive funksjoner.

Metoder: En dobbeltblind, randomisert, parallell gruppe, placebokontrollert, monosentrisk studie vil bli gjennomført over 52 uker ved poliklinikken ved Institutt for humane nevrovitenskap (Policlinico Umberto I, Roma). Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og dens påfølgende revisjoner. Samtidig vil studien være underlagt den etiske komiteen ved Policlinic Umberto I i Roma. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle kvalifiserte deltakere etter fullstendig beskrivelse av studiedetaljer. Deltakerne vil bli informert om deres frihet til å trekke seg fra forsøket når som helst uten noen negativ effekt på behandlingen. Forsøket vil bli registrert i det italienske registeret for kliniske forsøk.

Etterforskerne vil fortløpende rekruttere pasienter som oppfylte diagnosekriteriene i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM 5) med kriterier for moderat til alvorlig OCD og en Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS)-score på >21. valgt til å være med i denne studien. Y-BOCS vil bli brukt til å evaluere behandlingseffektivitet. Dette er en godt validert 10-elements vurderingsskala, som er mye brukt for å måle alvorlighetsgraden av OCD-symptomer. Deltakerne ble vurdert av Y-BOCS ved baseline og etter 2, 4, 6, 8, 10 og 12 måneder. I løpet av screeningsperioden vil T4 og T6 oppfølgingsbesøk alle deltakerne gjennomgå en omfattende nevropsykologisk evaluering. Hastighetsbehandling ved å bruke WAIS-IV-siffersymbolet, oppmerksomhet ved hjelp av prøvetakingstesten og en datastyrt våkenhet og Go/no go-oppgaveminne ved å bruke Digit og Corsi Span, en modifisert versjon av Corsi Block Tapping-testen, historien tilbakekalling av Rivermead Behavioral Memory Test og en modifisert versjon av Babcock Story tilbakekalling av eksekutive funksjoner ved hjelp av Stroop Task, en modifisert versjon av Tower of London og Modified Five Point Test.

Intervensjoner:

Dette er en dobbeltblind, randomisert, parallellgruppe, placebokontrollert, monosentrisk studie med personer med OCD. Studien inkluderer en aktiv dosearm av Memantine og placebo.

Rettssaken består av fire forskjellige perioder:

• Screening: Screeningsperioden kan vare opptil 4 uker for hver kvalifisert pasient.
• Trettito ukers dobbeltblind opptitreringsbehandlingsperiode (fra T0 til T4): Etter screening vil pasienter som oppfyller alle kvalifikasjonskriterier bli tilfeldig tildelt en av to armer (Memantine eller placebo) i forholdet 1:1. Etter baseline-vurderinger vil hver pasient motta en daglig administrering av Memantine/placebo opptil 20 mg/dag.
• Åtte ukers dobbeltblind nedtitreringsbehandlingsperiode (fra T4 til T5): Ved T4 vil dosen av Memantine/placebo reduseres med 10 mg/dag på grunn av sikkerhetsmessige årsaker før avsluttet behandling (T5).
• Oppfølgingsperiode (fra T5 til T6): Etter den 40 uker lange dobbeltblinde behandlingsperioden vil pasientene bli bedt om å komme tilbake til oppfølgingsbesøket (T6) 8 uker etter avsluttet behandling (T5).

Prøvedesign:

Placebo- og memantintabletter vil være identiske i form, farger, vekt og duft. På forhånd vil etterforskerne utarbeide en tilfeldig tallsekvens som en datamaskin genererte for tilfeldig gruppetildeling. Behandlingstildeling vil bli skjult for pasienter og leger vil vurderede pasienter og for statistiker. Separate individer vil være ansvarlige for randomisering og rangering av pasienter.

Eksempelstørrelse:

Etterforskerne baserte effektberegningen på tidligere studie. Tatt i betraktning to grupper og syv måletidspunkter, vil minimum prøvestørrelse være 20 (beregnet med G*Power 3.1).