Memantina para pacientes con TOC refractario (MemaROCD)

El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) es una afección neuropsiquiátrica grave y debilitante que tiene una prevalencia estimada de por vida del 2,5 al 3,0 % de la población general. Tradicionalmente se caracteriza por pensamientos repetitivos e intrusivos (obsesiones) y comportamientos rituales repetidos (compulsiones) realizados por el individuo afectado para disminuir la angustia.

Convencionalmente, el TOC está impulsado por creencias irracionales (obsesiones) consideradas como el producto de un sesgo cognitivo (que incluye la sobreestimación de la amenaza, el aumento de la responsabilidad personal y la fusión de pensamiento y acción) y las compulsiones son respuestas de evitación racional desencadenadas por estas creencias irracionales, un mecanismo de afrontamiento que neutraliza ansiedad y reducir la probabilidad de que los temores se hagan realidad. Datos recientes sugieren que el TOC está impulsado por una interrupción en el equilibrio entre el sistema de aprendizaje de hábitos y el sistema dirigido a objetivos. El sistema de aprendizaje de hábitos opera únicamente sobre la base de información histórica, ya sea que las acciones hayan sido recompensadas o no en el pasado, puede conducir a una inflexibilidad del comportamiento y, de forma aislada, no es una forma óptima de tomar decisiones cuando se enfrenta a cambios rápidos en el entorno; mientras que el sistema dirigido por objetivos ejerce control sobre los hábitos a la luz de nueva información, incluidos los cambios en la deseabilidad de los resultados y los cambios en la contingencia entre acciones y resultados. Los hábitos dependen de circuitos recurrentes que conectan la corteza cerebral con los ganglios basales, denominados bucles de circuitos cortico-estriados-tálamo-corticales (CSTC). En el modelo CSTC de TOC, estos bucles se vuelven hiperactivos o hiperconectados, autoexcitantes en un bucle de retroalimentación positiva fuera de control. Esto conduce al impulso de realizar compulsiones, lo que a su vez consolida/fortalece el hábito de realizar compulsiones, aumentando el impulso. El glutamato es el neurotransmisor primario dentro de los implicados en el TOC CSTC. La neurotransmisión glutamatérgica tiene un papel fundamental para la plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria. Los niveles excesivos de glutamato podrían provocar hiperactividad del receptor de glutamato o incluso excitotoxicidad en las neuronas. Sin embargo, en condiciones patológicas, el glutamato puede actuar como una excitotoxina neuronal, lo que lleva a una neurotoxicidad rápida o retardada. Se ha propuesto la desregulación de la señalización glutamatérgica dentro del CSTC en el TOC, con concentraciones glutamatérgicas reducidas en la corteza cingulada anterior, combinada con hiperactividad de la señalización glutamatérgica en el cuerpo estriado y la corteza orbitofrontal. Se han medido niveles elevados de glutamato en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con TOC en comparación con controles sanos. Tradicionalmente, los medicamentos para el TOC se han centrado en las vías serotoninérgicas. inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI); desafortunadamente, alrededor del 40% de los pacientes con TOC no logran la remisión de sus síntomas con los IRS. Incluso cuando se cambia a otro inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o clomipramina, o cuando se agrega un antipsicótico atípico, la porción de pacientes refractarios aún permanece alrededor del 30%. La refractariedad se define por el fracaso de casi tres ensayos con diferentes inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en dosis altas. A la luz de un posible papel de la desregulación de la señalización glutamatérgica en el TOC, es posible encontrar candidatos para la estrategia de aumento de la terapia del TOC en fármacos glutamatérgicos. Estos antecedentes han motivado el interés en el estudio de los moduladores de glutamato en pacientes que no responden a los enfoques farmacoterapéuticos estándar. En particular, algunos estudios que usan memantina y riluzol han reportado sugerencias prometedoras de beneficio. Otros estudios han explorado el papel de los estimulantes y suplementos nutricionales como el inositol y la N-acetilcisteína. Se realizaron varios estudios clínicos para evaluar el efecto de los fármacos moduladores del glutamato en el TOC, sin embargo, difieren significativamente en términos de resistencia al tratamiento, comorbilidad, edad y sexo de los pacientes. Una revisión reciente sobre el argumento realizada por Marinova et al concluyó que la memantina es el compuesto que muestra de manera más consistente un efecto positivo como terapia de aumento en el TOC. Además, se necesitan ensayos aleatorios controlados con placebo en muestras clínicas para sacar conclusiones definitivas sobre la utilidad de los fármacos moduladores del glutamato en el TOC. Identificar y confirmar la eficacia y seguridad de nuevos enfoques terapéuticos para el TOC podría ser de gran utilidad también para mejorar la discapacidad y la calidad de vida de estos pacientes.

En la actualidad, hay cuatro ECA disponibles sobre la eficacia de la memantina como medicación de refuerzo para pacientes con TOC refractario.

El objetivo principal de este estudio es realizar un ensayo monocéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de la memantina, un antagonista de NMDAR no competitivo de afinidad baja a moderada que actualmente está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como agente potenciador de un ISRS en el tratamiento de pacientes afectados por TOC grave refractario.

El segundo objetivo del estudio es evaluar la dosis mínima eficaz de memantina en estos pacientes y los efectos tras la retirada del fármaco a través del seguimiento. El tercer objetivo es investigar el efecto de la memantina en pacientes sin deterioro cognitivo y una mejora de las funciones cognitivas.

Métodos: Se llevará a cabo un ensayo monocéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo durante 52 semanas en la consulta externa del Departamento de Neurociencias Humanas (Policlinico Umberto I, Roma). El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y sus revisiones posteriores. Al mismo tiempo el estudio estará sujeto al comité de ética del Policlínico Umberto I de Roma. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes elegibles después de la descripción completa de los detalles del estudio. Se informará a los participantes sobre su libertad de retirarse del ensayo en cualquier momento sin ningún efecto negativo en su terapia. El ensayo se registrará en el Registro Italiano de Ensayos Clínicos.

De forma consecutiva, los investigadores inscribirán a los pacientes que cumplieron con los criterios de diagnóstico del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM 5) con criterios de TOC de moderado a grave y una puntuación en la escala obsesivo-compulsiva de Yale Brown (Y-BOCS) de >21. seleccionados para participar en este estudio. Y-BOCS se utilizará para evaluar la eficacia del tratamiento. Esta es una escala de calificación de 10 elementos bien validada, que se usa ampliamente para medir la gravedad de los síntomas del TOC. Los participantes fueron calificados por Y-BOCS al inicio y a los 2, 4, 6, 8, 10 y 12 meses. Durante el período de selección, las visitas de seguimiento T4 y T6, todos los participantes se someterán a una evaluación neuropsicológica exhaustiva. Acelere el procesamiento mediante el uso del símbolo de dígitos WAIS-IV, la atención mediante la prueba de creación de pruebas y el estado de alerta computarizado y la memoria de tareas Go/No Go mediante el uso de Digit y Corsi Span, una versión modificada de la prueba Corsi Block Tapping, el retiro de la historia de Rivermead Behavioral Memory Test y una versión modificada de Babcock Story recordar funciones ejecutivas de prueba por medio de Stroop Task, una versión modificada de Tower of London y la Modified Five Point Test.

Intervenciones:

Este es un ensayo doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo, monocéntrico en sujetos con TOC. El ensayo incluye un brazo de dosis activa de memantina y placebo.

El juicio consta de cuatro períodos bien diferenciados:

• Evaluación: El período de evaluación puede durar hasta 4 semanas para cada paciente elegible.
• Período de tratamiento de titulación ascendente doble ciego de treinta y dos semanas (de T0 a T4): después de la selección, los pacientes que cumplan con todos los criterios de elegibilidad serán asignados aleatoriamente a uno de dos brazos (memantina o placebo) en una proporción de 1:1. Tras las evaluaciones iniciales, cada paciente recibirá una administración diaria de Memantina/placebo de hasta 20 mg/día.
• Período de tratamiento de titulación descendente doble ciego de ocho semanas (de T4 a T5): en T4, la dosis de memantina/placebo se reducirá a 10 mg/día por razones de seguridad antes del final del tratamiento (T5).
• Período de seguimiento (de T5 a T6): Después del período de tratamiento doble ciego de 40 semanas, se pedirá a los pacientes que regresen para la visita de seguimiento (T6) 8 semanas después de finalizar el tratamiento (T5).

Diseño de prueba:

Las tabletas de placebo y memantina serán idénticas en forma, color, peso y aroma. De antemano, los investigadores prepararán una secuencia de números aleatorios generada por computadora para la asignación aleatoria de grupos. La asignación del tratamiento se ocultará a los pacientes y el médico calificará a los pacientes y al estadístico. Individuos separados serán responsables de la aleatorización y calificación de los pacientes.

Tamaño de la muestra:

Los investigadores basaron el cálculo del poder estadístico en estudios previos. Teniendo en cuenta dos grupos y siete puntos de tiempo de medición, el tamaño de muestra mínimo será de 20 (calculado con G*Power 3.1).