Memantin til refraktær OCD-patienter (MemaROCD)

Obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) er en alvorlig og invaliderende neuropsykiatrisk tilstand, som har en estimeret livstidsprævalens på 2,5-3,0 % af den generelle befolkning. Traditionelt er det kendetegnet ved gentagne og påtrængende tanker (tvangstanker) og gentagne rituelle adfærd (tvangshandlinger) udført fra påvirket individ for at mindske nøden.

Konventionelt er OCD drevet af irrationelle overbevisninger (tvangstanker), der betragtes som et produkt af en kognitiv skævhed (herunder overvurdering af trussel, øget personligt ansvar og tanke-handling-fusion), og tvangshandlinger er en rationel undvigelsesreaktion udløst af disse irrationelle overbevisninger, en mestringsmekanisme, som neutraliserer angst og mindske sandsynligheden for, at frygten bliver realiseret. Nylige data tyder på, at OCD er drevet af en forstyrrelse i balancen mellem vaneindlæringssystem og målrettet system. Vaneindlæringssystemet fungerer udelukkende på basis af historisk information, uanset om handlinger tidligere blev belønnet eller ej, kan det føre til adfærdsmæssig ufleksibilitet og er isoleret set ikke en optimal måde at træffe valg på, når man står over for hurtige ændringer i omgivelserne; mens målstyret system udøver kontrol over vaner i lyset af ny information, herunder ændringer i ønskværdigheden af ​​resultater og ændringer i beredskabet mellem handlinger og resultater. Vaner afhænger af tilbagevendende kredsløb, der forbinder cerebral cortex til basalganglierne, kaldet cortico-striatal-thalamo-cortical circuitry (CSTC) loops. I CSTC-modellen af ​​OCD bliver disse sløjfer hyperaktive eller hyperforbundne, selvophidsende i en løbsk positiv feedback-loop. Dette fører til trangen til at udføre tvangshandlinger, som igen konsoliderer/styrker vanen med at udføre tvangshandlinger, hvilket øger trangen. Glutamat er den primære neurotransmitter inden for de implicerede i OCD CSTC. Glutamaterg neurotransmission har en grundlæggende rolle for neuronal plasticitet, indlæring og hukommelse. For høje glutamatniveauer kan føre til glutamatreceptorhyperaktivitet eller endda excitotoksicitet i neuroner. Under patologiske tilstande kan glutamat imidlertid virke som et neuronalt excitotoksin, hvilket fører til hurtig eller forsinket neurotoksicitet. Dysregulering af glutamaterg signalering inden for CSTC er blevet foreslået i OCD, med reducerede glutamatergiske koncentrationer i den forreste cingulate cortex, kombineret med overaktivitet af glutamaterg signalering i striatum og orbitofrontal cortex. Forhøjede glutamatniveauer er blevet målt i cerebrospinalvæske hos OCD-patienter sammenlignet med raske kontroller. Traditionelt har medicin mod OCD rettet sig mod serotonerge veje. Serotonin-genoptagelseshæmmere (SRI'er); Desværre opnår omkring 40 % af patienter med OCD ikke remission af deres symptomer med SRI. Selv når der skiftes til en anden selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer eller clomipramin, eller når et atypisk antipsykotikum tilføjes, forbliver andelen af ​​refraktære patienter stadig omkring 30 %. Refractoriness er defineret ved, at næsten tre forsøg med forskellige selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI'er) i høje doser mislykkedes. I lyset af en mulig rolle af glutamaterg signaleringsdysregulering i OCD er det muligt at finde kandidater til augmentationsstrategi for OCD's terapi i glutamaterge lægemidler. Denne baggrund har motiveret interesse for at studere glutamatmodulatorer hos patienter, som ikke reagerer på standard farmakoterapeutiske tilgange. Især nogle undersøgelser med memantin og riluzol er blevet rapporteret lovende forslag til fordele. Andre undersøgelser har udforsket rollen af ​​stimulanser og kosttilskud såsom inositol og N-acetylcystein. Adskillige kliniske undersøgelser blev udført for at evaluere effekten af ​​glutamatmodulerende lægemidler i OCD, men de adskiller sig signifikant med hensyn til behandlingsresistens, komorbiditet, alder og køn hos patienterne. En nylig gennemgang af argumentet fremført af Marinova et al. konkluderede, at memantin er den forbindelse, der mest konsekvent viser en positiv effekt som en augmentationsterapi ved OCD. Desuden er randomiserede placebokontrollerede forsøg i kliniske prøver nødvendige for at drage endelige konklusioner om nytten af ​​glutamatmodulerende lægemidler ved OCD. Identifikation og bekræftelse af effektiviteten og sikkerheden af ​​nye terapeutiske tilgange til OCD kan også være meget nyttig til at forbedre handicap og livskvalitet hos disse patienter.

På nuværende tidspunkt er fire RCT'er tilgængelige om virkningen af ​​memantin som en forstærkende medicin til refraktære OCD-patienter.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at udføre et dobbeltblindt, randomiseret, parallelgruppe, placebokontrolleret, monocentrisk forsøg for at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​memantin, en lav til moderat affinitet ikke-kompetitiv NMDAR-antagonist, som i øjeblikket er godkendt til behandling af Alzheimers sygdom, som et forstærkende middel til en SSRI i behandling af patienter, der er ramt af svær refraktær OCD.

Det andet formål med undersøgelsen er at evaluere den minimale effektive dosis af memantin hos denne patient og virkningerne efter medicinabstinenser gennem opfølgning. Det tredje formål er at undersøge effekten af ​​memantin på patienter uden kognitiv svækkelse og forbedring af kognitive funktioner.

Metoder: Et dobbeltblindt, randomiseret, parallelgruppe, placebokontrolleret, monocentrisk forsøg vil blive gennemført over 52 uger på ambulatoriet ved Institut for Human Neurovidenskab (Policlinico Umberto I, Rom). Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og dens efterfølgende revisioner. Samtidig vil undersøgelsen være underlagt den etiske komité ved Policlinic Umberto I i Rom. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle berettigede deltagere efter fuldstændig beskrivelse af undersøgelsesdetaljerne. Deltagerne vil blive informeret om deres frihed til at trække sig fra forsøget når som helst uden nogen negativ effekt på deres terapi. Forsøget vil blive registreret hos det italienske register over kliniske forsøg.

Efterfølgende vil efterforskerne indskrive patienter, der opfyldte de diagnostiske kriterier i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM 5) med kriterier for moderat til svær OCD og en Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) score på >21. udvalgt til at være med i denne undersøgelse. Y-BOCS vil blive brugt til at evaluere behandlingens effektivitet. Dette er en velvalideret vurderingsskala med 10 elementer, som er meget brugt til at måle sværhedsgraden af ​​OCD-symptomer. Deltagerne blev vurderet af Y-BOCS ved baseline og efter 2, 4, 6, 8, 10 og 12 måneder. I løbet af screeningsperioden, T4 og T6 opfølgningsbesøg vil alle deltagere gennemgå en omfattende neuropsykologisk evaluering. Hastighedsbehandling ved brug af WAIS-IV-ciffersymbolet, opmærksomhed ved hjælp af prøvetagningstesten og en computeriseret årvågenhed og Go/no go-opgavehukommelse ved at bruge Digit og Corsi Span, en modificeret version af Corsi Block Tapping-testen, historiens tilbagekaldelse af Rivermead Behavioural Memory Test og en modificeret version af Babcock Story genkaldelsestest eksekutivfunktioner ved hjælp af Stroop Task, en modificeret version af Tower of London og Modified Five Point Test.

Interventioner:

Dette er et dobbeltblindt, randomiseret, parallelgruppe, placebokontrolleret, monocentrisk forsøg med personer med OCD. Forsøget omfatter en aktiv dosisarm af Memantine og placebo.

Retssagen består af fire adskilte perioder:

• Screening: Screeningsperioden kan vare op til 4 uger for hver kvalificeret patient.
• Toogtredive ugers dobbeltblind optitreringsbehandlingsperiode (fra T0 til T4): Efter screening vil patienter, der opfylder alle berettigelseskriterier, blive tilfældigt tildelt en af ​​to arme (Memantine eller placebo) i forholdet 1:1. Efter baseline-vurderinger vil hver patient modtage en daglig administration af Memantine/placebo op til 20 mg/dag.
• Otte ugers dobbeltblind nedtitreringsbehandlingsperiode (fra T4 til T5): Ved T4 vil dosis af Memantine/placebo blive reduceret med 10 mg/dag af sikkerhedsmæssige årsager inden behandlingens afslutning (T5).
• Opfølgningsperiode (fra T5 til T6): Efter den 40-ugers dobbeltblindede behandlingsperiode vil patienterne blive bedt om at komme tilbage til opfølgningsbesøget (T6) 8 uger efter behandlingens afslutning (T5).

Prøvedesign:

Placebo- og memantintabletter vil være identiske i form, farver, vægt og duft. På forhånd vil efterforskerne udarbejde en tilfældig talsekvens, som en computergenererede til tilfældig gruppetildeling. Behandlingstildeling vil blive skjult for patienter og lægebedømte patienter og for statistikere. Separate personer vil være ansvarlige for randomisering og vurdering af patienter.

Prøvestørrelse:

Efterforskerne baserede effektberegningen på tidligere undersøgelse. Under hensyntagen til to grupper og syv måletidspunkter vil minimumsprøvestørrelsen være 20 (beregnet med G*Power 3.1).