불응성 강박 장애 환자를 위한 메만틴 (MemaROCD)

강박 장애(OCD)는 일반 인구의 2.5-3.0%가 평생 유병할 것으로 예상되는 심각하고 쇠약하게 만드는 신경 정신병 상태입니다. 전통적으로 그것은 고통을 줄이기 위해 영향을 받은 개인이 수행하는 반복적이고 거슬리는 생각(강박사고)과 반복적인 의례적 행동(강박)이 특징입니다.

전통적으로 OCD는 인지 편향(위협의 과대평가, 개인의 책임 증가, 사고-행동 융합 포함)의 산물로 간주되는 비합리적인 신념(강박사고)에 의해 유발되며 강박은 이러한 비합리적인 신념에 의해 유발되는 합리적인 회피 반응입니다. 불안을 줄이고 두려움이 실현될 가능성을 줄입니다. 최근 데이터에 따르면 OCD는 습관 학습 시스템과 목표 지향 시스템 사이의 균형이 무너져 발생합니다. 습관 학습 시스템은 순전히 과거 정보에 기반하여 작동합니다. 과거에 행동이 보상을 받았는지 여부에 관계없이 행동 경직성을 유발할 수 있으며 환경의 급격한 변화에 직면했을 때 고립된 선택은 최적의 방법이 아닙니다. 목표 지향 시스템은 결과의 바람직함의 변화와 행동과 결과 사이의 우발성에 대한 변화를 포함하여 새로운 정보에 비추어 습관을 제어합니다. 습관은 대뇌 피질을 대뇌 피질-선조체-시상-피질 회로(CSTC) 루프라고 하는 기저핵에 연결하는 순환 회로에 의존합니다. OCD의 CSTC 모델에서 이러한 루프는 폭주하는 양성 피드백 루프에서 과도하게 활성화되거나 과도하게 연결되어 자체 흥분됩니다. 이것은 강박 행동에 대한 충동으로 이어지고, 강박 행동 습관을 강화/강화하여 충동을 증가시킵니다. 글루타메이트는 OCD CSTC와 관련된 주요 신경 전달 물질입니다. 글루탐산 작용성 신경 전달은 신경 가소성, 학습 및 기억에 근본적인 역할을 합니다. 과도한 글루타메이트 수치는 글루타메이트 수용체 과잉 활동 또는 뉴런의 흥분 독성으로 이어질 수 있습니다. 그러나 병리학적 조건에서 글루타메이트는 신경 흥분 독소로 작용하여 신속하거나 지연된 신경 독성을 유발할 수 있습니다. 선조체 및 안와 전두엽 피질에서 글루타메이트 신호 전달의 과잉 활동과 함께 전방 대뇌 피질의 글루타메이트 농도 감소와 함께 CSTC 내 글루타메이트 신호 전달의 조절 장애가 OCD에서 제안되었습니다. 건강한 대조군과 비교하여 OCD 환자의 뇌척수액에서 증가된 글루타메이트 수치가 측정되었습니다. 전통적으로 OCD에 대한 약물은 세로토닌성 경로를 표적으로 했습니다. 세로토닌 재흡수 억제제(SRI); 불행히도 강박 장애 환자의 약 40%는 SRI로 증상 완화에 도달하지 못합니다. 다른 선택적 세로토닌 재흡수 억제제나 클로미프라민으로 바꾸거나 비정형 항정신병약을 추가해도 불응 환자 비중은 여전히 ​​30% 안팎이다. 불응성은 다른 SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)를 고용량으로 사용한 거의 세 번의 시험 실패로 정의됩니다. OCD에서 글루타메이트성 신호 조절 장애의 가능한 역할에 비추어 볼 때 글루타메이트성 약물에서 OCD 치료의 증강 전략을 위한 후보를 발견할 수 있습니다. 이러한 배경은 표준 약물 치료 접근법에 반응하지 않는 환자의 글루타메이트 조절제 연구에 대한 관심을 불러일으켰습니다. 특히, memantine과 riluzole을 사용한 일부 연구에서 유망한 이점을 제안한 것으로 보고되었습니다. 다른 연구에서는 자극제와 이노시톨 및 N-아세틸시스테인과 같은 영양 보충제의 역할을 조사했습니다. 강박 장애에서 글루타메이트 조절 약물의 효과를 평가하기 위해 여러 임상 연구가 수행되었지만 환자의 치료 저항성, 동반 질환, 연령 및 성별 측면에서 상당한 차이가 있습니다. Marinova 등의 주장에 대한 최근 검토에서 메만틴은 OCD에서 증강 요법으로서 가장 지속적으로 긍정적인 효과를 나타내는 화합물이라고 결론지었습니다. 또한 OCD에서 글루타메이트 조절 약물의 유용성에 대한 결정적인 결론을 내리기 위해서는 임상 샘플에 대한 무작위 위약 대조 시험이 필요합니다. OCD에 대한 새로운 치료법의 효능과 안전성을 확인하고 확인하는 것은 이러한 환자의 장애와 삶의 질을 개선하는 데에도 매우 유용할 수 있습니다.

현재 난치성 OCD 환자를 위한 증강 약물로서 메만틴의 효능에 대해 4개의 RCT가 이용 가능합니다.

이 연구의 주요 목표는 이중 맹검, 무작위, 병렬 그룹, 위약 대조, 단일 중심 시험을 수행하여 현재 치료제로 승인된 낮거나 중간 정도의 친화도 비경쟁적 NMDAR 길항제인 메만틴의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다. 중증 불응성 강박 장애 환자의 치료에서 SSRI의 보강제로서 알츠하이머병의 치료.

연구의 두 번째 목적은 추적 관찰을 통해 이 환자에서 메만틴의 최소 유효 용량과 약물 중단 후 효과를 평가하는 것이다. 세 번째 목적은 인지 장애가 없는 환자에 대한 메만틴의 인지 기능 개선 효과를 조사하는 것이다.

방법: 인간 신경과학부(Policlinico Umberto I, Rome)의 외래 진료소에서 52주 동안 이중 맹검, 무작위, 평행 그룹, 위약 대조, 단일 중심 시험을 실시합니다. 이 연구는 헬싱키 선언 및 후속 개정에 따라 수행될 것입니다. 동시에 연구는 로마의 Policlinic Umberto I 윤리위원회의 대상이 될 것입니다. 서면 동의서는 연구 세부 사항에 대한 완전한 설명에 따라 모든 적격 참가자로부터 얻을 것입니다. 참가자는 치료에 부정적인 영향을 미치지 않고 언제든지 시험에서 철회할 수 있는 자유에 대해 알립니다. 시험은 이탈리아 임상 시험 등록소에 등록됩니다.

연구자들은 중등도에서 중증 OCD의 기준과 >21의 Yale Brown Obsessive Compulsive Scale(Y-BOCS) 점수와 함께 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판(DSM 5)의 진단 기준을 충족하는 환자를 연속적으로 등록할 것입니다. 이 연구에 선정되었습니다. Y-BOCS는 치료 효능을 평가하는 데 사용됩니다. 이는 OCD 증상의 중증도를 측정하는 데 널리 사용되는 잘 검증된 10개 항목 평가 척도입니다. 참가자는 기준선과 2, 4, 6, 8, 10, 12개월에 Y-BOCS에 의해 평가되었습니다. 스크리닝 기간 동안 T4 및 T6 후속 방문에서 모든 참가자는 광범위한 신경심리학적 평가를 받게 됩니다. WAIS-IV Digit Symbol을 사용하여 처리 속도를 높이고 Trial Making Test를 통한 주의력과 전산화된 경보 및 Digit 및 Corsi Span을 사용한 Go/no go 작업 메모리, Corsi Block Tapping 테스트의 수정된 버전, Story 회상 Rivermead Behavioral Memory Test의 수정 버전과 수정된 버전의 Babcock Story는 Stroop Task, 수정된 버전의 런던 탑 및 수정된 5점 테스트를 통해 테스트 실행 기능을 회상합니다.

개입:

이것은 OCD 환자를 대상으로 한 이중 맹검, 무작위, 병렬 그룹, 위약 통제, 단일 중심 시험입니다. 시험에는 Memantine과 위약의 하나의 활성 투여군이 포함됩니다.

시험은 4개의 뚜렷한 기간으로 구성됩니다.

• 스크리닝: 스크리닝 기간은 각 적격 환자에 대해 최대 4주까지 지속될 수 있습니다.
• 32주 이중 맹검 상향 적정 치료 기간(T0에서 T4까지): 스크리닝 후 모든 적격 기준을 충족하는 환자는 1:1 비율로 두 가지 군(메만틴 또는 위약) 중 하나에 무작위로 배정됩니다. 기준선 평가 후, 각 환자는 최대 20mg/일의 메만틴/위약을 매일 투여받게 됩니다.
• 8주간의 이중 맹검 하향 적정 치료 기간(T4에서 T5까지): T4에서는 치료 종료(T5) 전에 안전상의 이유로 Memantine/위약의 용량을 10mg/일로 줄입니다.
• 추적 기간(T5에서 T6까지): 40주 이중 맹검 치료 기간 후, 환자는 치료 종료(T5) 후 8주 후에 추적 방문(T6)을 위해 다시 방문하도록 요청받을 것입니다.

시험 설계:

위약과 메만틴 정제는 모양, 색상, 무게 및 향이 동일합니다. 사전에 조사관은 무작위 그룹 할당을 위해 컴퓨터가 생성한 무작위 숫자 시퀀스를 준비합니다. 치료 할당은 환자와 의사가 평가한 환자와 통계학자에게 숨겨집니다. 별도의 개인이 무작위 배정 및 환자 평가를 담당합니다.

표본의 크기:

연구자들은 이전 연구에 대한 검정력 계산을 기반으로 했습니다. 2개의 그룹과 7개의 측정 시점을 고려하면 최소 샘플 크기는 20이 됩니다(G*Power 3.1로 계산).