Memantin för refraktär OCD-patienter (MemaROCD)

Tvångssyndrom (OCD) är ett allvarligt och försvagande neuropsykiatriskt tillstånd som har en uppskattad livstidsprevalens på 2,5-3,0 % av den allmänna befolkningen. Traditionellt kännetecknas det av repetitiva och påträngande tankar (tvångstankar) och upprepade ritualistiska beteenden (tvång) utförda från drabbade individer för att minska ångesten.

Konventionellt drivs tvångssyndrom av irrationella föreställningar (tvångstankar) som anses vara produkten av en kognitiv fördom (inklusive överskattning av hot, ökat personligt ansvar och fusion av tanke-handling) och tvångshandlingar är ett rationellt undvikandesvar som utlöses av dessa irrationella föreställningar, en hanteringsmekanism som neutraliserar ångest och minska sannolikheten för att rädslor kommer att förverkligas. Nya data tyder på att OCD drivs av en störning i balansen mellan vaneinlärningssystem och målstyrda system. Vanainlärningssystemet fungerar enbart på basis av historisk information, oavsett om handlingar belönades tidigare eller inte, kan det leda till beteendemässig oflexibilitet och är isolerat inte ett optimalt sätt att göra val när man står inför snabba förändringar i omgivningen; medan målstyrda system utövar kontroll över vanor i ljuset av ny information, inklusive förändringar i önskvärdheten av utfall och förändringar av oförutsedda händelser mellan åtgärder och resultat. Vanor beror på återkommande kretsar som ansluter hjärnbarken till de basala ganglierna, så kallade kortiko-striatal-thalamo-kortikala kretslopp (CSTC). I CSTC-modellen för OCD blir dessa loopar hyperaktiva eller hyperanslutna, självspännande i en skenande positiv återkopplingsloop. Detta leder till tvångsdriften, vilket i sin tur konsoliderar/stärker vanan att utföra tvångshandlingar, vilket ökar driften. Glutamat är den primära neurotransmittorn inom de inblandade i OCD CSTC. Glutamaterg neurotransmission har en grundläggande roll för neuronal plasticitet, inlärning och minne. Överdrivna glutamatnivåer kan leda till glutamatreceptorhyperaktivitet eller till och med excitotoxicitet i neuroner. Under patologiska tillstånd kan emellertid glutamat fungera som ett neuronalt excitotoxin, vilket leder till snabb eller fördröjd neurotoxicitet. Dysregulation av glutamatergisk signalering inom CSTC har föreslagits vid OCD, med reducerade glutamatergiska koncentrationer i den främre cingulate cortex, kombinerat med överaktivitet av glutamatergisk signalering i striatum och orbitofrontal cortex. Ökade glutamatnivåer har uppmätts i cerebrospinalvätska hos OCD-patienter jämfört med friska kontroller. Traditionellt har mediciner för OCD inriktat sig på serotonerga vägar. Serotoninåterupptagshämmare (SRI); tyvärr uppnår cirka 40 % av patienterna med OCD inte remission av sina symtom med SRI. Även vid byte till en annan selektiv serotoninåterupptagshämmare eller klomipramin, eller när ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel läggs till, ligger andelen refraktära patienter fortfarande kvar på cirka 30 %. Refractoriness definieras av misslyckade nästan tre försök med olika selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) i höga doser. I ljuset av en möjlig roll av glutamaterg signalering dysregulation i OCD är det möjligt att hitta kandidater för augmentation strategi för OCDs terapi i glutamaterga läkemedel. Denna bakgrund har motiverat intresse för att studera glutamatmodulatorer hos patienter som inte svarar på vanliga farmakoterapeutiska metoder. I synnerhet har vissa studier med memantin och riluzol rapporterats som lovande förslag till nytta. Andra studier har utforskat rollen av stimulantia och näringstillskott som inositol och N-acetylcystein. Flera kliniska studier genomfördes för att utvärdera effekten av glutamatmodulerande läkemedel vid OCD, men de skiljer sig signifikant i termer av behandlingsresistens, komorbiditet, ålder och kön hos patienterna. En nyligen genomförd granskning av argumentet från Marinova et al drog slutsatsen att memantin är den förening som mest konsekvent visar en positiv effekt som förstärkningsterapi vid OCD. Dessutom är randomiserade placebokontrollerade studier i kliniska prover nödvändiga för att dra definitiva slutsatser om användbarheten av glutamatmodulerande läkemedel vid OCD. Att identifiera och bekräfta effektiviteten och säkerheten hos nya terapeutiska metoder för OCD kan vara mycket användbart även för att förbättra funktionshinder och livskvalitet hos dessa patienter.

För närvarande finns fyra RCT:er tillgängliga om effekten av memantin som en förstärkningsmedicin för refraktär OCD-patienter.

Huvudsyftet med denna studie är att genomföra en dubbelblind, randomiserad, parallell grupp, placebokontrollerad, monocentrisk studie för att bedöma effektiviteten och säkerheten av memantin, en icke-kompetitiv NMDAR-antagonist med låg till måttlig affinitet som för närvarande är godkänd för behandling av Alzheimers sjukdom, som ett komplement till ett SSRI vid behandling av patienter som drabbats av svår refraktär OCD.

Det andra syftet med studien är att utvärdera den minsta effektiva dosen av memantin hos denna patient och effekterna efter drogabstinens genom uppföljning. Det tredje syftet är att undersöka effekten av memantin på patienter utan kognitiv funktionsnedsättning och förbättring av kognitiva funktioner.

Metoder: En dubbelblind, randomiserad, parallell grupp, placebokontrollerad, monocentrisk studie kommer att genomföras under 52 veckor på polikliniken vid Institutionen för human neurovetenskap (Policlinico Umberto I, Rom). Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och dess efterföljande revideringar. Samtidigt kommer studien att behandlas av den etiska kommittén vid Policlinic Umberto I i Rom. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla kvalificerade deltagare efter en fullständig beskrivning av studiedetaljerna. Deltagarna kommer att informeras om sin frihet att när som helst dra sig ur prövningen utan någon negativ effekt på deras terapi. Försöket kommer att registreras hos det italienska registret för kliniska prövningar.

Utredarna kommer i följd att rekrytera patienter som uppfyllde de diagnostiska kriterierna i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM 5) med kriterier för måttlig till svår OCD och en Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS)-poäng på >21. valt att vara med i denna studie. Y-BOCS kommer att användas för att utvärdera behandlingens effektivitet. Detta är en välvaliderad betygsskala med 10 punkter, som används i stor utsträckning för att mäta svårighetsgraden av OCD-symtom. Deltagarna betygsattes av Y-BOCS vid baslinjen och efter 2, 4, 6, 8, 10 och 12 månader. Under screeningsperioden, T4 och T6 uppföljningsbesök kommer alla deltagare att genomgå en omfattande neuropsykologisk utvärdering. Snabbbearbetning genom att använda WAIS-IV-siffersymbolen, uppmärksamhet med hjälp av provtagningstestet och en datoriserad vakenhet och Go/no go-uppgiftsminne genom att använda Digit och Corsi Span, en modifierad version av Corsi Block Tapping-testet, återkallelsen av berättelsen av Rivermead Behavioral Memory Test och en modifierad version av Babcock Story återkallar exekutiva funktioner med hjälp av Stroop Task, en modifierad version av Tower of London och Modified Five Point Test.

Interventioner:

Detta är en dubbelblind, randomiserad, parallell grupp, placebokontrollerad, monocentrisk studie på försökspersoner med OCD. Studien inkluderar en aktiv dosarm av Memantine och placebo.

Rättegången består av fyra distinkta perioder:

• Screening: Screeningsperioden kan vara upp till 4 veckor för varje kvalificerad patient.
• Trettiotvå veckors dubbelblind upptitreringsbehandlingsperiod (från T0 till T4): Efter screening kommer patienter som uppfyller alla behörighetskriterier att slumpmässigt tilldelas en av två armar (Memantine eller placebo) i förhållandet 1:1. Efter baslinjebedömningar kommer varje patient att få en daglig administrering av Memantine/placebo upp till 20 mg/dag.
• Åtta veckors dubbelblind nedtitreringsbehandlingsperiod (från T4 till T5): Vid T4 kommer dosen Memantine/placebo att minskas med 10 mg/dag på grund av säkerhetsskäl innan behandlingen avslutas (T5).
• Uppföljningsperiod (från T5 till T6): Efter den 40 veckor långa dubbelblinda behandlingsperioden kommer patienter att uppmanas att komma tillbaka för uppföljningsbesöket (T6) 8 veckor efter avslutad behandling (T5).

Testdesign:

Placebo och memantintabletter kommer att vara identiska i form, färg, vikt och doft. I förväg kommer utredarna att förbereda en slumptalssekvens som en datorgenererad för slumpmässig grupptilldelning. Behandlingstilldelning kommer att döljas för patienter och läkare kommer att bedöma patienter och för statistiker. Separata individer kommer att ansvara för randomisering och klassificering av patienter.

Provstorlek:

Utredarna baserade effektberäkningen på tidigare studie. Med hänsyn till två grupper och sju mättidspunkter kommer den minsta provstorleken att vara 20 (beräknat med G*Power 3.1).