难治性强迫症患者的美金刚 (MemaROCD)

强迫症 (OCD) 是一种严重且使人衰弱的神经精神疾病，估计终生患病率为总人口的 2.5-3.0%。 传统上，它的特点是重复和侵入性的想法（强迫症）和重复的仪式行为（强迫症）从受影响的个体执行以减少痛苦。

通常强迫症是由非理性信念（强迫症）驱动的，被认为是认知偏见（包括高估威胁、增加个人责任和思想-行动融合）的产物，而强迫症是由这些非理性信念引发的理性回避反应，一种中和的应对机制焦虑并减少恐惧成为现实的可能性。 最近的数据表明，强迫症是由习惯学习系统和目标导向系统之间的平衡中断所驱动的。 习惯学习系统纯粹基于历史信息运作，无论过去的行为是否得到奖励，都会导致行为僵化，在面对快速变化的环境时，孤立不是做出选择的最佳方式；而目标导向系统根据新信息对习惯进行控制，包括结果可取性的变化以及行动和结果之间的偶然性的变化。 习惯取决于将大脑皮层连接到基底神经节的循环回路，称为皮质-纹状体-丘脑-皮质回路 (CSTC) 回路。 在 OCD 的 CSTC 模型中，这些循环变得过度活跃或过度连接，在失控的正反馈循环中自我激励。 这导致执行强迫行为的冲动，这反过来又巩固/加强了执行强迫行为的习惯，增加了冲动。 谷氨酸是与 OCD CSTC 相关的主要神经递质。 谷氨酸能神经传递对神经元可塑性、学习和记忆具有重要作用。 谷氨酸水平过高可能导致谷氨酸受体过度活跃，甚至导致神经元兴奋性中毒。 然而，在病理条件下，谷氨酸可以作为神经元兴奋毒素，导致快速或延迟的神经毒性。 在 OCD 中提出了 CSTC 内谷氨酸能信号的失调，前扣带皮层中的谷氨酸能浓度降低，以及纹状体和眶额皮质中谷氨酸能信号的过度活跃。 与健康对照相比，强迫症患者的脑脊液中谷氨酸水平升高。 传统上，强迫症的药物治疗以血清素能途径为目标。 血清素再摄取抑制剂 (SRIs);不幸的是，大约 40% 的强迫症患者无法通过 SRI 缓解症状。 即使换用另一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或氯米帕明，或加用非典型抗精神病药物，难治性患者的比例仍保持在30%左右。 难治性是指几乎三项使用高剂量不同选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 的试验均失败。 鉴于谷氨酸能信号失调在 OCD 中的可能作用，有可能找到 OCD 谷氨酸能药物治疗增强策略的候选者。 这一背景激发了研究对标准药物治疗方法无反应的患者谷氨酸调节剂的兴趣。 特别是，一些使用美金刚和利鲁唑的研究报告了有益的建议。 其他研究探索了兴奋剂和营养补充剂（例如肌醇和 N-乙酰半胱氨酸）的作用。 进行了几项临床研究以评估谷氨酸调节药物在强迫症中的作用，但是它们在患者的治疗抵抗力、合并症、年龄和性别方面存在显着差异。 最近对 Marinova 等人提出的论点进行的审查得出结论，美金刚是最始终如一地显示出作为 OCD 增强疗法的积极作用的化合物。 此外，有必要在临床样本中进行随机安慰剂对照试验，以便得出关于谷氨酸调节药物在强迫症中的效用的明确结论。 识别和确认强迫症新治疗方法的有效性和安全性对于改善这些患者的残疾和生活质量也非常有用。

目前有四项 RCT 可用于研究美金刚作为难治性 OCD 患者增强药物的疗效。

本研究的主要目的是进行一项双盲、随机、平行组、安慰剂对照、单中心试验，以评估美金刚的疗效和安全性，美金刚是一种低至中等亲和力的非竞争性 NMDAR 拮抗剂，目前已获准用于治疗阿尔茨海默病，作为 SSRI 的增强剂，用于治疗受严重难治性 OCD 影响的患者。

该研究的第二个目的是通过随访评估美金刚在该患者中的最小有效剂量和停药后的效果。 第三个目的是研究美金刚对无认知障碍患者认知功能改善的影响。

方法：一项双盲、随机、平行组、安慰剂对照、单中心试验将在人类神经科学系门诊诊所（Policlinico Umberto I，罗马）进行超过 52 周。 该研究将根据赫尔辛基宣言及其后续修订进行。 同时，该研究将受罗马翁贝托一世诊所伦理委员会的约束。 在完整描述研究细节后，将从所有符合条件的参与者那里获得书面知情同意书。 参与者将被告知他们随时可以自由退出试验而不会对他们的治疗产生任何负面影响。 该试验将在意大利临床试验登记处注册。

随后，研究人员将招募符合《精神疾病诊断和统计手册》第五版 (DSM 5) 诊断标准的患者，这些患者具有中度至重度 OCD 标准且耶鲁布朗强迫症量表 (Y-BOCS) 得分 >21被选中参加这项研究。 Y-BOCS 将用于评估治疗效果。 这是一个经过充分验证的 10 项评分量表，广泛用于衡量强迫症症状的严重程度。 参与者在基线和第 2、4、6、8、10 和 12 个月时由 Y-BOCS 进行评级。 在筛选期间，T4 和 T6 的后续访问将对所有参与者进行广泛的神经心理学评估。 通过使用 WAIS-IV 数字符号加快处理速度，通过尝试制作测试和计算机化的警觉性和通过/不通过任务记忆通过使用数字和 Corsi 跨度、Corsi 块敲击测试的修改版本、故事回忆来提高注意力Rivermead 行为记忆测试和巴布科克故事的修改版本通过 Stroop 任务回忆测试执行功能，伦敦塔的修改版本和修改后的五点测试。

干预措施：

这是一项针对强迫症患者的双盲、随机、平行组、安慰剂对照、单中心试验。 该试验包括美金刚和安慰剂的一个活性剂量组。

试验包括四个不同的时期：

• 筛查：每位符合条件的患者的筛查期可能长达 4 周。
• 为期 32 周的双盲递增治疗期（从 T0 到 T4）：筛选后，符合所有资格标准的患者将以 1:1 的比例随机分配到两组（美金刚或安慰剂）中的一组。 在基线评估之后，每位患者将每天接受高达 20 毫克/天的美金刚/安慰剂给药。
• 八周双盲递减治疗期（从T4到T5）：在T4时，美金刚/安慰剂的剂量将在治疗结束前（T5）由于安全原因减少至10mg/天。
• 随访期（T5-T6）：经过40周的双盲治疗期后，要求患者在治疗结束（T5）8周后回来进行随访（T6）。

试验设计：

安慰剂和美金刚片剂的形状、颜色、重量和气味完全相同。 事先，研究人员将准备一个随机数序列，该序列由计算机生成，用于随机分组分配。 治疗分配将对患者隐瞒，医生将对患者和统计学家进行评级。 单独的个人将负责随机分组和对患者进行评级。

样本量：

研究人员根据之前的研究进行功效计算。 考虑到两组和七个测量时间点，最小样本量为 20（以 G*Power 3.1 计算）。