Memantin für Patienten mit refraktärer Zwangsstörung (MemaROCD)

Zwangsstörung (OCD) ist eine schwere und schwächende neuropsychiatrische Erkrankung mit einer geschätzten Lebenszeitprävalenz von 2,5–3,0 % der Allgemeinbevölkerung. Traditionell ist es durch sich wiederholende und aufdringliche Gedanken (Obsessionen) und wiederholte rituelle Verhaltensweisen (Zwänge) gekennzeichnet, die von der betroffenen Person ausgeführt werden, um die Belastung zu verringern.

Herkömmlicherweise wird Zwangsstörung von irrationalen Überzeugungen (Obsessionen) angetrieben, die als Produkt einer kognitiven Verzerrung angesehen werden (einschließlich Überschätzung der Bedrohung, erhöhter persönlicher Verantwortung und Gedanken-Aktions-Fusion), und Zwänge sind rationale Vermeidungsreaktionen, die durch diese irrationalen Überzeugungen ausgelöst werden, ein Bewältigungsmechanismus, der neutralisiert Angst und reduzieren die Wahrscheinlichkeit, dass Ängste realisiert werden. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass OCD durch eine Störung im Gleichgewicht zwischen Gewohnheitslernsystem und zielgerichtetem System verursacht wird. Das Gewohnheitslernsystem funktioniert ausschließlich auf der Grundlage historischer Informationen, unabhängig davon, ob Handlungen in der Vergangenheit belohnt wurden oder nicht, es kann zu Verhaltensinflexibilität führen und ist isoliert keine optimale Möglichkeit, Entscheidungen zu treffen, wenn man mit schnellen Veränderungen in der Umgebung konfrontiert ist; während das zielgerichtete System die Kontrolle über Gewohnheiten angesichts neuer Informationen ausübt, einschließlich Änderungen in der Wünschbarkeit von Ergebnissen und Änderungen in der Kontingenz zwischen Aktionen und Ergebnissen. Gewohnheiten hängen von wiederkehrenden Schaltkreisen ab, die die Großhirnrinde mit den Basalganglien verbinden, die als Cortico-Striatal-Thalamo-Cortical-Circuitry (CSTC)-Schleifen bezeichnet werden. Im CSTC-Modell der Zwangsstörung werden diese Schleifen hyperaktiv oder hyperverbunden, selbsterregend in einer außer Kontrolle geratenen positiven Rückkopplungsschleife. Dies führt zu dem Drang, Zwänge auszuführen, was wiederum die Gewohnheit, Zwänge auszuführen, festigt/stärkt und den Drang verstärkt. Glutamat ist der primäre Neurotransmitter innerhalb des an OCD beteiligten CSTC. Die glutamaterge Neurotransmission spielt eine grundlegende Rolle für die neuronale Plastizität, das Lernen und das Gedächtnis. Übermäßige Glutamatspiegel könnten zu einer Glutamatrezeptor-Hyperaktivität oder sogar zu Exzitotoxizität in Neuronen führen. Unter pathologischen Bedingungen kann Glutamat jedoch als neuronales Excitotoxin wirken, was zu einer schnellen oder verzögerten Neurotoxizität führt. Eine Dysregulation der glutamatergen Signalübertragung innerhalb des CSTC wurde bei OCD vorgeschlagen, mit reduzierten glutamatergen Konzentrationen im vorderen cingulären Kortex, kombiniert mit einer Überaktivität der glutamatergen Signalübertragung im Striatum und im orbitofrontalen Kortex. In der Zerebrospinalflüssigkeit von OCD-Patienten wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöhte Glutamatspiegel gemessen. Traditionell zielen Medikamente gegen Zwangsstörungen auf serotonerge Signalwege ab. Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRIs); Unglücklicherweise erreichen etwa 40 % der Patienten mit Zwangsstörungen mit SRIs keine Remission ihrer Symptome. Auch bei Umstellung auf einen anderen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Clomipramin oder bei Zugabe eines atypischen Antipsychotikums bleibt der Anteil refraktärer Patienten bei etwa 30 %. Refraktärität wird durch das Scheitern von fast drei Studien mit verschiedenen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) in hohen Dosierungen definiert. Angesichts einer möglichen Rolle der glutamatergen Signalisierungsdysregulation bei der OCD sind möglicherweise Kandidaten für eine Verstärkungsstrategie der OCD-Therapie mit glutamatergen Arzneimitteln gefunden worden. Dieser Hintergrund hat das Interesse geweckt, Glutamat-Modulatoren bei Patienten zu untersuchen, die auf pharmakotherapeutische Standardansätze nicht ansprechen. Insbesondere wurde über einige Studien mit Memantin und Riluzol berichtet, die vielversprechende Hinweise auf einen Nutzen geben. Andere Studien haben die Rolle von Stimulanzien und Nahrungsergänzungsmitteln wie Inosit und N-Acetylcystein untersucht. Mehrere klinische Studien wurden durchgeführt, um die Wirkung von Glutamat-modulierenden Arzneimitteln bei Zwangsstörungen zu bewerten, sie unterscheiden sich jedoch signifikant in Bezug auf Behandlungsresistenz, Komorbidität, Alter und Geschlecht der Patienten. Eine kürzlich erschienene Überprüfung der Argumentation von Marinova et al. kam zu dem Schluss, dass Memantin die Verbindung ist, die am konsistentesten eine positive Wirkung als Augmentationstherapie bei Zwangsstörungen zeigt. Darüber hinaus sind randomisierte placebokontrollierte Studien in klinischen Stichproben erforderlich, um endgültige Schlussfolgerungen zum Nutzen von Glutamat-modulierenden Arzneimitteln bei Zwangsstörungen zu ziehen. Die Identifizierung und Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit neuer therapeutischer Ansätze für die Zwangsstörung könnte auch für die Verbesserung der Behinderung und Lebensqualität dieser Patienten sehr nützlich sein.

Derzeit liegen vier RCTs zur Wirksamkeit von Memantin als Augmentationsmedikation für Patienten mit refraktärer Zwangsstörung vor.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Durchführung einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, monozentrischen Parallelgruppenstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Memantin, einem nicht kompetitiven NMDAR-Antagonisten mit niedriger bis mittlerer Affinität, der derzeit für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit als unterstützendes Mittel zu einem SSRI bei der Behandlung von Patienten, die von schwerer refraktärer Zwangsstörung betroffen sind.

Das zweite Ziel der Studie ist die Bewertung der effektiven Mindestdosis von Memantin bei diesen Patienten und der Auswirkungen nach dem Absetzen des Arzneimittels durch Nachsorge. Das dritte Ziel ist es, die Wirkung von Memantin auf Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung und eine Verbesserung der kognitiven Funktionen zu untersuchen.

Methoden: Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, monozentrische Parallelgruppenstudie wird über 52 Wochen in der Ambulanz der Abteilung für Humane Neurowissenschaften (Policlinico Umberto I, Rom) durchgeführt. Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und ihren späteren Überarbeitungen durchgeführt. Gleichzeitig wird die Studie der Ethikkommission der Poliklinik Umberto I. in Rom vorgelegt. Von allen geeigneten Teilnehmern wird nach vollständiger Beschreibung der Studiendetails eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Teilnehmer werden darüber informiert, dass sie jederzeit ohne negative Auswirkungen auf ihre Therapie aus der Studie ausscheiden können. Die Studie wird beim italienischen Register für klinische Studien registriert.

Anschließend nehmen die Prüfärzte Patienten auf, die die diagnostischen Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM 5) mit den Kriterien einer mittelschweren bis schweren Zwangsstörung und einem Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS)-Score von > 21 erfüllten für diese Studie ausgewählt. Y-BOCS wird verwendet, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten. Dies ist eine gut validierte 10-Punkte-Bewertungsskala, die häufig verwendet wird, um den Schweregrad von OCD-Symptomen zu messen. Die Teilnehmer wurden von Y-BOCS zu Studienbeginn und nach 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Monaten bewertet. Während des Screening-Zeitraums, T4- und T6-Nachsorgeuntersuchungen werden alle Teilnehmer einer umfassenden neuropsychologischen Untersuchung unterzogen. Beschleunigen Sie die Verarbeitung durch die Verwendung des WAIS-IV-Digit-Symbols, Aufmerksamkeit durch den Trial Making Test und eine computergestützte Wachheit und ein Go/No-Go-Aufgabengedächtnis durch die Verwendung von Digit und Corsi Span, einer modifizierten Version des Corsi Block Tapping-Tests, des Story Recall von Rivermead Behavioral Memory Test und eine modifizierte Version von Babcock Story Recall Test Executive Functions mittels Stroop Task, einer modifizierten Version von Tower of London und dem Modified Five Point Test.

Eingriffe:

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, monozentrische Parallelgruppenstudie bei Patienten mit Zwangsstörungen. Die Studie umfasst einen Arm mit aktiver Dosis von Memantine und Placebo.

Der Prozess besteht aus vier verschiedenen Perioden:

• Screening: Der Screening-Zeitraum kann für jeden geeigneten Patienten bis zu 4 Wochen dauern.
• Zweiunddreißigwöchige doppelblinde Auftitrationsbehandlungsphase (von T0 bis T4): Nach dem Screening werden Patienten, die alle Eignungskriterien erfüllen, im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip einem von zwei Armen (Memantine oder Placebo) zugewiesen. Nach den Baseline-Bewertungen erhält jeder Patient eine tägliche Gabe von Memantine/Placebo von bis zu 20 mg/Tag.
• Achtwöchige doppelblinde Abwärtstitrationsbehandlungsperiode (von T4 bis T5): Zu T4 wird die Dosis von Memantin/Placebo aus Sicherheitsgründen vor dem Ende der Behandlung (T5) auf 10 mg/Tag reduziert.
• Nachbeobachtungszeitraum (von T5 bis T6): Nach der 40-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase werden die Patienten gebeten, 8 Wochen nach Ende der Behandlung (T5) zur Nachsorgeuntersuchung (T6) zurückzukehren.

Versuchsdesign:

Placebo- und Memantin-Tabletten sind in Form, Farbe, Gewicht und Duft identisch. Im Vorfeld bereiten die Ermittler eine von einem Computer generierte Zufallszahlenfolge für die zufällige Gruppenzuordnung vor. Die Behandlungszuweisung wird vor Patienten und Ärzten, die Patienten und Statistikern bewerten, geheim gehalten. Separate Personen sind für die Randomisierung und Bewertung der Patienten verantwortlich.

Probengröße:

Die Ermittler stützten die Leistungsberechnung auf frühere Studien. Unter Berücksichtigung von zwei Gruppen und sieben Messzeitpunkten beträgt die Mindeststichprobengröße 20 (berechnet mit G*Power 3.1).