Memantina para pacientes refratários com TOC (MemaROCD)

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é uma condição neuropsiquiátrica grave e debilitante que tem uma prevalência estimada ao longo da vida de 2,5-3,0% da população em geral. Tradicionalmente é caracterizada por pensamentos repetitivos e intrusivos (obsessões) e comportamentos ritualísticos repetidos (compulsões) realizados pelo indivíduo afetado para diminuir o sofrimento.

Convencionalmente, o TOC é impulsionado por crenças irracionais (obsessões) consideradas como produto de um viés cognitivo (incluindo superestimação da ameaça, aumento da responsabilidade pessoal e fusão pensamento-ação) e as compulsões são respostas racionais de evitação desencadeadas por essas crenças irracionais, um mecanismo de enfrentamento que neutraliza ansiedade e reduzir a probabilidade de que os medos se concretizem. Dados recentes sugerem que o TOC é impulsionado por uma ruptura no equilíbrio entre o sistema de aprendizado de hábitos e o sistema direcionado a objetivos. O sistema de aprendizado de hábitos opera puramente com base em informações históricas, sejam ações recompensadas ou não no passado, pode levar à inflexibilidade comportamental e, isoladamente, não é uma maneira ideal de fazer escolhas diante de rápidas mudanças no ambiente; enquanto o sistema direcionado a objetivos exerce controle sobre os hábitos à luz de novas informações, incluindo mudanças na desejabilidade dos resultados e mudanças na contingência entre ações e resultados. Os hábitos dependem de circuitos recorrentes que conectam o córtex cerebral aos gânglios da base, denominados circuitos córtico-estriatal-tálamo-corticais (CSTC). No modelo CSTC de TOC, esses loops tornam-se hiperativos ou hiperconectados, auto-excitados em um loop de feedback positivo descontrolado. Isso leva ao desejo de realizar compulsões, que por sua vez consolida/fortalece o hábito de realizar compulsões, aumentando o desejo. O glutamato é o principal neurotransmissor envolvido no TOC CSTC. A neurotransmissão glutamatérgica tem papel fundamental na plasticidade neuronal, aprendizado e memória. Níveis excessivos de glutamato podem levar à hiperatividade do receptor de glutamato ou mesmo à excitotoxicidade nos neurônios. No entanto, em condições patológicas, o glutamato pode atuar como uma excitotoxina neuronal, levando a uma neurotoxicidade rápida ou tardia. A desregulação da sinalização glutamatérgica dentro do CSTC foi proposta no TOC, com concentrações glutamatérgicas reduzidas no córtex cingulado anterior, combinadas com hiperatividade da sinalização glutamatérgica no estriado e no córtex orbitofrontal. Níveis aumentados de glutamato foram medidos no líquido cefalorraquidiano de pacientes com TOC em comparação com controles saudáveis. Tradicionalmente, os medicamentos para o TOC têm como alvo as vias serotoninérgicas. Inibidores da recaptação da serotonina (SRIs); infelizmente, cerca de 40% dos pacientes com TOC não atingem a remissão de seus sintomas com os SRIs. Mesmo na troca para outro inibidor seletivo da recaptação da serotonina ou clomipramina, ou quando se adiciona um antipsicótico atípico, a parcela de pacientes refratários ainda permanece em torno de 30%. A refratariedade é definida pela falha de quase três ensaios com diferentes inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs) em altas dosagens. À luz de um possível papel da desregulação da sinalização glutamatérgica no TOC, é possível encontrar candidatos para estratégia de potencialização da terapia do TOC em drogas glutamatérgicas. Este histórico motivou o interesse em estudar moduladores de glutamato em pacientes que não respondem a abordagens farmacoterapêuticas padrão. Em particular, alguns estudos usando memantina e riluzole foram relatados com sugestões promissoras de benefício. Outros estudos exploraram o papel de estimulantes e suplementos nutricionais, como inositol e N-acetilcisteína. Vários estudos clínicos foram conduzidos para avaliar o efeito das drogas moduladoras do glutamato no TOC, porém eles diferem significativamente em termos de resistência ao tratamento, comorbidade, idade e sexo dos pacientes. Uma revisão recente sobre o argumento conduzido por Marinova et al concluiu que a memantina é o composto que mostra mais consistentemente um efeito positivo como terapia de reforço no TOC. Além disso, ensaios randomizados controlados por placebo em amostras clínicas são necessários para tirar conclusões definitivas sobre a utilidade dos medicamentos moduladores do glutamato no TOC. Identificar e confirmar a eficácia e segurança de novas abordagens terapêuticas para o TOC pode ser muito útil também para melhorar a incapacidade e a qualidade de vida desses pacientes.

No momento, quatro RCTs estão disponíveis sobre a eficácia da memantina como medicamento de reforço para pacientes refratários com TOC.

O principal objetivo deste estudo é conduzir um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo, monocêntrico para avaliar a eficácia e a segurança da memantina, um antagonista NMDAR não competitivo de baixa a moderada afinidade atualmente aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer, como um agente aumentativo para um SSRI no tratamento de pacientes afetados por TOC refratário grave.

O segundo objetivo do estudo é avaliar a dose efetiva mínima de memantina nesses pacientes e os efeitos após a retirada da droga por meio de acompanhamento. O terceiro objetivo é investigar o efeito da memantina em pacientes sem comprometimento cognitivo e uma melhora das funções cognitivas.

Métodos: Um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo, monocêntrico será realizado durante 52 semanas no ambulatório do Departamento de Neurociências Humanas (Policlinico Umberto I, Roma). O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e suas revisões subseqüentes. Ao mesmo tempo, o estudo será submetido ao comitê de ética da Policlínica Umberto I de Roma. O consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes elegíveis após a descrição completa dos detalhes do estudo. Os participantes serão informados sobre sua liberdade de desistir do estudo a qualquer momento, sem qualquer efeito negativo em sua terapia. O estudo será registrado no Registro Italiano de Ensaios Clínicos.

Consecutivamente, os investigadores inscreverão pacientes que atenderam aos critérios diagnósticos do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM 5) com critérios de TOC moderado a grave e uma pontuação na Escala de Compulsão Obsessiva de Yale Brown (Y-BOCS) > 21 foram selecionados para fazer parte deste estudo. Y-BOCS será usado para avaliar a eficácia do tratamento. Esta é uma escala de classificação de 10 itens bem validada, que é amplamente utilizada para medir a gravidade dos sintomas do TOC. Os participantes foram avaliados pelo Y-BOCS no início e aos 2, 4, 6, 8, 10 e 12 meses. Durante o período de triagem, visitas de acompanhamento T4 e T6, todos os participantes serão submetidos a uma extensa avaliação neuropsicológica. Acelere o processamento usando o WAIS-IV Digit Symbol, atenção por meio do Trial Making Test e um estado de alerta computadorizado e memória de tarefa Go/no go usando o Digit and Corsi Span, uma versão modificada do teste Corsi Block Tapping, a recordação da história do Rivermead Behavioral Memory Test e uma versão modificada do Babcock Story recordam as funções executivas por meio do Stroop Task, uma versão modificada do Tower of London e do Modified Five Point Test.

Intervenções:

Este é um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo, monocêntrico em indivíduos com TOC. O estudo inclui um braço de dose ativa de memantina e placebo.

O julgamento consiste em quatro períodos distintos:

• Triagem: O período de triagem pode durar até 4 semanas para cada paciente elegível.
• Período de tratamento de titulação ascendente duplo-cego de trinta e duas semanas (de T0 a T4): Após a triagem, os pacientes que atenderem a todos os critérios de elegibilidade serão designados aleatoriamente para um dos dois braços (Memantina ou placebo) em uma proporção de 1:1. Após as avaliações iniciais, cada paciente receberá uma administração diária de Memantina/placebo de até 20 mg/dia.
• Período de tratamento de titulação descendente duplo-cego de oito semanas (de T4 a T5): Em T4, a dose de Memantina/placebo será reduzida para 10 mg/dia devido a razões de segurança antes do final do tratamento (T5).
• Período de acompanhamento (de T5 a T6): Após o período de tratamento duplo-cego de 40 semanas, os pacientes serão convidados a retornar para a consulta de acompanhamento (T6) 8 semanas após o término do tratamento (T5).

Projeto de teste:

Os comprimidos de placebo e memantina serão idênticos em formas, cores, peso e aroma. Com antecedência, os investigadores prepararão uma sequência de números aleatórios gerada por computador para designação de grupos aleatórios. A alocação do tratamento será ocultada dos pacientes e o médico avaliará os pacientes e os estatísticos. Indivíduos separados serão responsáveis ​​pela randomização e avaliação dos pacientes.

Tamanho da amostra:

Os investigadores basearam o cálculo do poder em estudos anteriores. Levando em consideração dois grupos e sete pontos de tempo de medição, o tamanho mínimo da amostra será 20 (calculado com G*Power 3.1).