Memantine voor refractaire OCS-patiënten (MemaROCD)

Obsessief-compulsieve stoornis (OCD) is een ernstige en slopende neuropsychiatrische aandoening die naar schatting 2,5-3,0% van de algemene bevolking ooit heeft meegemaakt. Traditioneel wordt het gekenmerkt door repetitieve en opdringerige gedachten (obsessies) en herhaald ritueel gedrag (compulsies) uitgevoerd door de getroffen persoon om het leed te verminderen.

Conventioneel wordt OCS gedreven door irrationele overtuigingen (obsessies) die worden beschouwd als het product van een cognitieve vooringenomenheid (waaronder overschatting van dreiging, toegenomen persoonlijke verantwoordelijkheid en gedachte-actie-fusie) en dwanghandelingen zijn rationele vermijdingsreacties die worden veroorzaakt door deze irrationele overtuigingen, een coping-mechanisme dat neutraliseert angst verminderen en de kans verkleinen dat angsten werkelijkheid worden. Recente gegevens suggereren dat OCS wordt veroorzaakt door een verstoring in de balans tussen gewoonteleersysteem en doelgericht systeem. Het gewoonteleersysteem werkt puur op basis van historische informatie, ongeacht of acties in het verleden al dan niet werden beloond, het kan leiden tot gedragsinflexibiliteit en geïsoleerd is geen optimale manier om keuzes te maken wanneer het wordt geconfronteerd met snelle veranderingen in de omgeving; terwijl een doelgericht systeem controle uitoefent over gewoonten in het licht van nieuwe informatie, inclusief veranderingen in de wenselijkheid van uitkomsten en veranderingen in de contingentie tussen acties en uitkomsten. Gewoonten zijn afhankelijk van terugkerende circuits die de hersenschors verbinden met de basale ganglia, cortico-striatale-thalamo-corticale circuits (CSTC)-lussen genoemd. In het CSTC-model van OCS worden deze lussen hyperactief of hyperverbonden, zichzelf opwindend in een op hol geslagen positieve feedbacklus. Dit leidt tot de drang om dwanghandelingen uit te voeren, wat op zijn beurt de gewoonte om dwanghandelingen uit te voeren consolideert/versterkt, waardoor de drang toeneemt. Glutamaat is de primaire neurotransmitter in de betrokken bij OCS CSTC. Glutamaterge neurotransmissie speelt een fundamentele rol voor neuronale plasticiteit, leren en geheugen. Overmatige glutamaatniveaus kunnen leiden tot hyperactiviteit van de glutamaatreceptor of zelfs excitotoxiciteit in neuronen. Onder pathologische omstandigheden kan glutamaat echter fungeren als een neuronale excitotoxine, wat leidt tot snelle of vertraagde neurotoxiciteit. Ontregeling van glutamaterge signalering binnen de CSTC is voorgesteld bij OCS, met verminderde glutamaterge concentraties in de cortex cingularis anterior, gecombineerd met overactiviteit van glutamaterge signalering in het striatum en de orbitofrontale cortex. Verhoogde glutamaatspiegels zijn gemeten in cerebrospinale vloeistof van ocs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Traditioneel zijn medicijnen voor OCS gericht op serotonerge routes. Serotonineheropnameremmers (SRI's); helaas bereikt ongeveer 40% van de patiënten met ocs geen remissie van hun symptomen met SRI's. Ook bij het overstappen op een andere selectieve serotonineheropnameremmer of clomipramine, of bij toevoeging van een atypisch antipsychoticum, blijft het aandeel refractaire patiënten nog steeds rond de 30%. Weerbarstigheid wordt bepaald door het mislukken van bijna drie onderzoeken met verschillende selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) in hoge doseringen. In het licht van een mogelijke rol van ontregeling van glutamaterge signalering bij OCS, zijn er mogelijk kandidaten gevonden voor de augmentatiestrategie van OCS-therapie in glutamaterge medicijnen. Deze achtergrond heeft geleid tot interesse in het bestuderen van glutamaatmodulatoren bij patiënten die niet reageren op standaard farmacotherapeutische benaderingen. In het bijzonder zijn enkele studies waarin memantine en riluzol werden gebruikt, veelbelovende suggesties voor voordelen gemeld. Andere studies hebben de rol van stimulerende middelen en voedingssupplementen zoals inositol en N-acetylcysteïne onderzocht. Er zijn verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd om het effect van glutamaatmodulerende geneesmiddelen bij OCS te evalueren, maar ze verschillen significant in termen van therapieresistentie, comorbiditeit, leeftijd en geslacht van de patiënten. Een recent overzicht van het argument van Marinova et al concludeerde dat memantine de verbinding is die het meest consequent een positief effect vertoont als augmentatietherapie bij OCS. Bovendien zijn gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken in klinische steekproeven nodig om definitieve conclusies te trekken over het nut van glutamaatmodulerende geneesmiddelen bij OCS. Het identificeren en bevestigen van de werkzaamheid en veiligheid van nieuwe therapeutische benaderingen voor de OCS zou ook zeer nuttig kunnen zijn voor het verbeteren van de handicap en de kwaliteit van leven bij deze patiënten.

Op dit moment zijn er vier RCT's beschikbaar over de werkzaamheid van memantine als augmentatiemedicatie voor refractaire OCS-patiënten.

Het hoofddoel van deze studie is het uitvoeren van een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, monocentrische studie met parallelle groepen om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van memantine, een niet-competitieve NMDAR-antagonist met lage tot matige affiniteit die momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer, als aanvullend middel bij een SSRI bij de behandeling van patiënten met ernstige refractaire OCS.

Het tweede doel van de studie is het evalueren van de minimale effectieve dosis memantine bij deze patiënten en de effecten na stopzetting van het geneesmiddel door middel van follow-up. Het derde doel is om het effect van memantine op patiënten zonder cognitieve stoornissen en verbetering van cognitieve functies te onderzoeken.

Methoden: Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, monocentrische studie met parallelle groepen zal gedurende 52 weken worden uitgevoerd in de polikliniek van de afdeling Humane Neurowetenschappen (Policlinico Umberto I, Rome). De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de daaropvolgende herzieningen. Tegelijkertijd zal de studie worden onderworpen aan de ethische commissie van Polikliniek Umberto I in Rome. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle in aanmerking komende deelnemers na een volledige beschrijving van de studiedetails. Deelnemers zullen worden geïnformeerd over hun vrijheid om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek zonder enig negatief effect op hun therapie. De proef zal worden geregistreerd bij het Italiaanse register van klinische proeven.

Achtereenvolgens zullen de onderzoekers patiënten inschrijven die voldeden aan de diagnostische criteria van Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM 5) met criteria van matige tot ernstige OCS en een Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS)-score van >21 waren geselecteerd voor deze studie. Y-BOCS zal worden gebruikt om de werkzaamheid van de behandeling te evalueren. Dit is een goed gevalideerde beoordelingsschaal met 10 items, die veel wordt gebruikt om de ernst van ocs-symptomen te meten. Deelnemers werden beoordeeld door Y-BOCS bij baseline en na 2, 4, 6, 8, 10 en 12 maanden. Tijdens de screeningsperiode, T4- en T6-vervolgbezoeken ondergaan alle deelnemers een uitgebreide neuropsychologische evaluatie. Versnel de verwerking door gebruik te maken van het WAIS-IV Digit Symbol, aandacht door middel van de Trial Making Test en een gecomputeriseerde alertheid en Go/no go-taakgeheugen door gebruik te maken van de Digit en Corsi Span, een aangepaste versie van de Corsi Block Tapping-test, de Story recall van Rivermead Behavioral Memory Test en een aangepaste versie van Babcock Story recall test executieve functies door middel van Stroop Task, een aangepaste versie van Tower of London en de Modified Five Point Test.

Interventies:

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, monocentrische studie met parallelle groepen bij proefpersonen met ocs. De proef omvat één arm met actieve dosis Memantine en placebo.

Het proces bestaat uit vier verschillende perioden:

• Screening: De screeningperiode kan tot 4 weken duren voor elke in aanmerking komende patiënt.
• Tweeëndertig weken durende dubbelblinde optitratiebehandelingsperiode (van T0 tot T4): Na screening worden patiënten die aan alle geschiktheidscriteria voldoen willekeurig toegewezen aan een van de twee armen (memantine of placebo) in een verhouding van 1:1. Na basislijnbeoordelingen krijgt elke patiënt een dagelijkse toediening van Memantine/placebo tot 20 mg/dag.
• Acht weken durende dubbelblinde behandelingsperiode met neerwaartse titratie (van T4 tot T5): Op T4 wordt de dosis Memantine/placebo om veiligheidsredenen voor het einde van de behandeling verlaagd tot 10 mg/dag (T5).
• Follow-up periode (van T5 tot T6): Na de 40 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode zullen patiënten gevraagd worden om 8 weken na het einde van de behandeling (T5) terug te komen voor het follow-up bezoek (T6).

Proefontwerp:

Placebo- en memantine-tabletten zijn identiek in vorm, kleur, gewicht en geur. Van tevoren zullen de onderzoekers een reeks willekeurige getallen voorbereiden die door een computer is gegenereerd voor willekeurige groepstoewijzing. Behandelingstoewijzing zal worden verborgen voor patiënten en artsen zullen patiënten en statistici beoordelen. Afzonderlijke personen zullen verantwoordelijk zijn voor randomisatie en classificatie van patiënten.

Steekproefgrootte:

De onderzoekers baseerden de vermogensberekening op eerder onderzoek. Rekening houdend met twee groepen en zeven meetmomenten, is de minimale steekproefomvang 20 (berekend met G*Power 3.1).