Memantyna dla pacjentów z OCD opornych na leczenie (MemaROCD)

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD) to ciężka i wyniszczająca choroba neuropsychiatryczna, która występuje u 2,5-3,0% populacji ogólnej w ciągu całego życia. Tradycyjnie charakteryzuje się powtarzającymi się i natrętnymi myślami (obsesje) oraz powtarzającymi się zachowaniami rytualistycznymi (kompulsje) wykonywanymi przez osobę dotkniętą chorobą w celu zmniejszenia cierpienia.

Tradycyjnie OCD jest napędzane irracjonalnymi przekonaniami (obsesjami) uważanymi za produkt błędu poznawczego (w tym przeceniania zagrożenia, zwiększonej odpowiedzialności osobistej i fuzji myśl-działanie), a kompulsje są racjonalną reakcją unikania wyzwalaną przez te irracjonalne przekonania, mechanizmem radzenia sobie, który neutralizuje lęku i zmniejszyć prawdopodobieństwo, że obawy się urzeczywistnią. Ostatnie dane sugerują, że OCD jest napędzane przez zakłócenie równowagi między systemem uczenia się nawyków a systemem ukierunkowanym na cel. System uczenia się nawyków działa wyłącznie na podstawie informacji historycznych, niezależnie od tego, czy działania były nagradzane w przeszłości, czy nie, może prowadzić do braku elastyczności behawioralnej iw izolacji nie jest optymalnym sposobem dokonywania wyborów w obliczu szybkich zmian w środowisku; podczas gdy system ukierunkowany na cel sprawuje kontrolę nad nawykami w świetle nowych informacji, w tym zmian pożądania wyników i zmian przypadkowości między działaniami a wynikami. Nawyki zależą od powtarzających się obwodów, które łączą korę mózgową ze zwojami podstawy mózgu, zwanych pętlami obwodów korowo-prążkowiowo-wzgórzowo-korowych (CSTC). W modelu CSTC OCD pętle te stają się hiperaktywne lub hiperpołączone, samowzbudzające się w uciekającej pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego. Prowadzi to do chęci wykonywania kompulsji, co z kolei utrwala/wzmacnia nawyk wykonywania kompulsji, zwiększając popęd. Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem u osób zaangażowanych w OCD CSTC. Neurotransmisja glutaminergiczna odgrywa fundamentalną rolę w plastyczności neuronów, uczeniu się i pamięci. Nadmierny poziom glutaminianu może prowadzić do nadaktywności receptora glutaminianu lub nawet ekscytotoksyczności w neuronach. Jednak w stanach patologicznych glutaminian może działać jako ekscytotoksyna neuronalna, prowadząc do szybkiej lub opóźnionej neurotoksyczności. Rozregulowanie sygnalizacji glutaminergicznej w CSTC zaproponowano w OCD, ze zmniejszonymi stężeniami glutaminergicznymi w przedniej korze zakrętu obręczy, w połączeniu z nadmierną aktywnością sygnalizacji glutaminergicznej w prążkowiu i korze oczodołowo-czołowej. Zwiększone poziomy glutaminianu mierzono w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z OCD w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Tradycyjnie leki na OCD były ukierunkowane na szlaki serotonergiczne. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI); niestety, około 40% pacjentów z OCD nie osiąga remisji objawów po zastosowaniu SRI. Nawet po zmianie na inny selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny lub klomipraminę, lub po dodaniu atypowego leku przeciwpsychotycznego, odsetek pacjentów opornych nadal pozostaje na poziomie około 30%. Oporność jest definiowana przez niepowodzenie prawie trzech prób z różnymi selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w wysokich dawkach. W świetle możliwej roli dysregulacji sygnalizacji glutaminergicznej w OCD możliwe jest znalezienie kandydatów do strategii augmentacji terapii OCD lekami glutaminergicznymi. To tło zmotywowało zainteresowanie badaniem modulatorów glutaminianu u pacjentów, którzy nie reagują na standardowe podejścia farmakoterapeutyczne. W szczególności niektóre badania z zastosowaniem memantyny i riluzolu wykazały obiecujące korzyści. Inne badania dotyczyły roli stymulantów i suplementów diety, takich jak inozytol i N-acetylocysteina. Przeprowadzono kilka badań klinicznych oceniających wpływ leków modulujących glutaminian w OCD, jednak różnią się one istotnie pod względem oporności na leczenie, chorób współistniejących, wieku i płci pacjentów. Niedawny przegląd argumentacji przeprowadzony przez Marinova i wsp. doszedł do wniosku, że memantyna jest związkiem wykazującym najbardziej konsekwentnie pozytywny efekt jako terapia wspomagająca w OCD. Ponadto konieczne są randomizowane badania kontrolowane placebo na próbkach klinicznych w celu wyciągnięcia ostatecznych wniosków na temat przydatności leków modulujących glutaminian w OCD. Zidentyfikowanie i potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa nowych podejść terapeutycznych dla OCD może być bardzo przydatne również dla poprawy niepełnosprawności i jakości życia tych pacjentów.

Obecnie dostępne są cztery RCT dotyczące skuteczności memantyny jako leku wspomagającego u pacjentów z OCD opornych na leczenie.

Głównym celem tego badania jest przeprowadzenie podwójnie ślepej, randomizowanej, równoległej, kontrolowanej placebo, monocentrycznej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa memantyny, niekompetycyjnego antagonisty NMDAR o niskim lub umiarkowanym powinowactwie, który jest obecnie zatwierdzony do leczeniu choroby Alzheimera, jako środek wspomagający działanie SSRI w leczeniu pacjentów dotkniętych ciężkim, opornym na leczenie OCD.

Drugim celem pracy jest ocena minimalnej skutecznej dawki memantyny u tej pacjentki oraz ocena efektów po odstawieniu leku poprzez obserwację. Trzecim celem jest zbadanie wpływu memantyny na poprawę funkcji poznawczych u pacjentów bez zaburzeń poznawczych.

Metody: Podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo, monocentryczne badanie w grupach równoległych będzie prowadzone przez 52 tygodnie w ambulatorium Wydziału Neuronauk o Człowieku (Policlinico Umberto I, Rzym). Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i jej późniejszymi rewizjami. Jednocześnie badanie będzie przedmiotem komisji etycznej Polikliniki Umberto I w Rzymie. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich kwalifikujących się uczestników po kompletnym opisie szczegółów badania. Uczestnicy zostaną poinformowani o możliwości wycofania się z badania w dowolnym momencie bez negatywnego wpływu na terapię. Badanie zostanie zarejestrowane we włoskim Rejestrze Badań Klinicznych.

Kolejno badacze będą włączać pacjentów, którzy spełnili kryteria diagnostyczne Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM 5) z kryteriami umiarkowanego do ciężkiego OCD i wynikiem w skali Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) > 21. wybrana do tego badania. Y-BOCS zostanie wykorzystany do oceny skuteczności leczenia. Jest to dobrze sprawdzona 10-punktowa skala ocen, która jest szeroko stosowana do pomiaru nasilenia objawów OCD. Uczestnicy byli oceniani przez Y-BOCS na początku badania oraz po 2, 4, 6, 8, 10 i 12 miesiącach. Podczas okresu przesiewowego, wizyt kontrolnych T4 i T6 wszyscy uczestnicy zostaną poddani szczegółowej ocenie neuropsychologicznej. Przetwarzanie szybkości za pomocą symbolu cyfry WAIS-IV, skupienie uwagi za pomocą testu podejmowania prób i skomputeryzowanej czujności oraz pamięć zadań Go/no go za pomocą Digit and Corsi Span, zmodyfikowanej wersji testu Corsi Block Tapping, przypomnienie historii behawioralnego testu pamięci Rivermead i zmodyfikowanej wersji funkcji wykonawczych testu pamięci Babcock Story za pomocą zadania Stroopa, zmodyfikowanej wersji Tower of London i zmodyfikowanego testu pięciopunktowego.

Interwencje:

Jest to podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo, monocentryczna próba w grupach równoległych u pacjentów z OCD. Badanie obejmuje jedno ramię aktywnej dawki memantyny i placebo.

Proces składa się z czterech odrębnych okresów:

• Badanie przesiewowe: Okres badania przesiewowego może trwać do 4 tygodni dla każdego kwalifikującego się pacjenta.
• Trzydziestodwutygodniowy okres zwiększania dawki z podwójnie ślepą próbą (od T0 do T4): Po badaniu przesiewowym pacjenci spełniający wszystkie kryteria kwalifikacji zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (memantyna lub placebo) w stosunku 1:1. Po ocenie wyjściowej każdy pacjent będzie codziennie otrzymywał memantynę/placebo w dawce do 20 mg/dobę.
• Ośmiotygodniowy okres zmniejszania dawki z podwójnie ślepą próbą (od T4 do T5): W T4 dawka memantyny/placebo zostanie zmniejszona do 10 mg/dobę ze względów bezpieczeństwa przed zakończeniem leczenia (T5).
• Okres obserwacji (od T5 do T6): Po 40-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby pacjenci zostaną poproszeni o ponowne zgłoszenie się na wizytę kontrolną (T6) 8 tygodni po zakończeniu leczenia (T5).

Projekt próbny:

Tabletki placebo i memantyny będą identyczne pod względem kształtów, kolorów, wagi i zapachu. Z wyprzedzeniem badacze przygotują sekwencję liczb losowych wygenerowaną przez komputer w celu losowego przydziału do grup. Przydział leczenia będzie ukryty przed pacjentami, a lekarz oceni pacjentów i statystyka. Oddzielne osoby będą odpowiedzialne za randomizację i ocenę pacjentów.

Wielkość próbki:

Badacze oparli obliczenia mocy na poprzednim badaniu. Biorąc pod uwagę dwie grupy i siedem punktów czasowych pomiaru, minimalna wielkość próby wyniesie 20 (obliczona za pomocą G*Power 3.1).