Memantiini refraktorisille OCD-potilaille (MemaROCD)

Pakko-oireinen häiriö (OCD) on vakava ja heikentävä neuropsykiatrinen sairaus, jonka arvioitu elinikäinen esiintyvyys on 2,5–3,0 % väestöstä. Perinteisesti sille ovat ominaisia ​​toistuvat ja tunkeilevat ajatukset (pakkomielle) ja toistuvat rituaaliset käyttäytymiset (pakkotoimenpiteet), joita kärsinyt yksilö suorittaa ahdistuksen vähentämiseksi.

Perinteisesti OCD:tä ohjaavat irrationaaliset uskomukset (obsessions), joiden katsotaan olevan kognitiivisen harhan tuotteena (mukaan lukien uhan yliarviointi, lisääntynyt henkilökohtainen vastuu ja ajatustoiminnan fuusio), ja pakko-oireet ovat rationaalista välttämisreaktiota, jonka nämä irrationaaliset uskomukset laukaisevat, selviytymismekanismi, joka neutralisoi. ahdistusta ja vähentää todennäköisyyttä, että pelot toteutuvat. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että OCD:n taustalla on häiriö tottumuksen oppimisjärjestelmän ja tavoitteellisen järjestelmän välillä. Tottumusten oppimisjärjestelmä toimii puhtaasti historiallisen tiedon pohjalta riippumatta siitä, palkittiinko teot aiemmin vai ei, se voi johtaa käyttäytymisen joustamattomuuteen, eikä se yksinään ole optimaalinen tapa tehdä valintoja ympäristön nopeiden muutosten edessä; kun taas tavoitteellinen järjestelmä ohjaa tottumuksia uuden tiedon valossa, mukaan lukien muutokset tulosten toivottavuudessa ja muutokset toimien ja tulosten välisessä satunnaisuudessa. Tottumukset riippuvat toistuvista piireistä, jotka yhdistävät aivokuoren tyviganglioniin, joita kutsutaan kortiko-striataali-thalamo-kortikaalipiireiksi (CSTC). OCD:n CSTC-mallissa näistä silmukoista tulee hyperaktiivisia tai liitettyjä, itsekiihottavia positiivisessa takaisinkytkentäsilmukassa. Tämä johtaa haluun suorittaa pakkotoimia, mikä puolestaan ​​vahvistaa/vahvistaa tottumusta pakkotoimien suorittamiseen, mikä lisää pakkoa. Glutamaatti on ensisijainen välittäjäaine OCD CSTC:ssä. Glutamatergisellä neurotransmissiolla on perustavanlaatuinen rooli hermosolujen plastisuuden, oppimisen ja muistin kannalta. Liialliset glutamaattitasot voivat johtaa glutamaattireseptorin yliaktiivisuuteen tai jopa eksitotoksisuuteen hermosoluissa. Patologisissa olosuhteissa glutamaatti voi kuitenkin toimia hermosolujen eksitotoksiinina, mikä johtaa nopeaan tai viivästyneeseen neurotoksisuuteen. OCD:ssä on ehdotettu glutamatergisen signaloinnin häiriötä CSTC:ssä, jolloin glutamatergiset pitoisuudet ovat vähentyneet anteriorisessa cingulaattisessa aivokuoressa yhdistettynä glutamatergisen signaalin yliaktiivisuuteen striatumissa ja orbitofrontaalisessa aivokuoressa. OCD-potilaiden aivo-selkäydinnesteestä on mitattu kohonneita glutamaattipitoisuuksia terveisiin kontrolleihin verrattuna. Perinteisesti OCD:n lääkkeet ovat kohdistuneet serotonergisiin reitteihin. serotoniinin takaisinoton estäjät (SRI); valitettavasti noin 40 % OCD-potilaista ei saavuta oireiden lievitystä SRI-lääkkeillä. Jopa vaihdettaessa toiseen selektiiviseen serotoniinin takaisinoton estäjään tai klomipramiiniin tai kun lisätään epätyypillistä antipsykoottista lääkettä, refraktaaristen potilaiden osuus on edelleen noin 30 %. Refraktoriteetti määritellään epäonnistumisena lähes kolmessa kokeessa, joissa käytettiin erilaisia ​​selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI) suurilla annoksilla. Ottaen huomioon glutamatergisen signaalin häiriön mahdollisen roolin OCD:ssä, on mahdollista löytää ehdokkaita OCD:n hoidon lisäysstrategialle glutamatergisissa lääkkeissä. Tämä tausta on motivoinut kiinnostusta glutamaattimodulaattoreiden tutkimiseen potilailla, jotka eivät reagoi tavallisiin farmakoterapeuttisiin lähestymistapoihin. Erityisesti joissakin memantiinia ja rilutsolia käyttävissä tutkimuksissa on raportoitu lupaavia hyötyehdotuksia. Muut tutkimukset ovat tutkineet piristeiden ja ravintolisien, kuten inositolin ja N-asetyylikysteiinin, roolia. Glutamaattia moduloivien lääkkeiden vaikutuksen arvioimiseksi OCD:ssä tehtiin useita kliinisiä tutkimuksia, mutta ne eroavat merkittävästi potilaiden hoitoresistenssin, komorbiditeetin, iän ja sukupuolen suhteen. Äskettäisessä Marinovan et al:n väitettä koskevassa katsauksessa todettiin, että memantiini on yhdiste, jolla on johdonmukaisimmin positiivinen vaikutus OCD:n augmentaatiohoitona. Lisäksi satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset kliinisissä näytteissä ovat välttämättömiä, jotta voidaan tehdä lopulliset johtopäätökset glutamaattia moduloivien lääkkeiden hyödyllisyydestä OCD:ssä. OCD:n uusien hoitomenetelmien tehokkuuden ja turvallisuuden tunnistaminen ja vahvistaminen voisi olla erittäin hyödyllistä myös näiden potilaiden vamman ja elämänlaadun parantamiseksi.

Tällä hetkellä on saatavilla neljä RCT-tutkimusta memantiinin tehosta lisälääkkeenä refraktorisille OCD-potilaille.

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on suorittaa kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, rinnakkaisryhmä, lumekontrolloitu, yksikeskinen koe memantiinin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi. Memantiin on affiniteetista pieni tai kohtalainen ei-kilpaileva NMDAR-antagonisti, joka on tällä hetkellä hyväksytty Alzheimerin taudin hoitoon SSRI:tä lisäävänä aineena hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea refraktiivinen OCD.

Tutkimuksen toinen tavoite on arvioida memantiinin pienintä tehokasta annosta näillä potilailla ja vaikutuksia lääkkeen lopettamisen jälkeen seurannan kautta. Kolmantena tavoitteena on tutkia memantiinin vaikutusta potilailla, joilla ei ole kognitiivista heikkenemistä ja kognitiivisten toimintojen paranemista.

Menetelmät: Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, rinnakkaisryhmä, lumekontrolloitu, yksikeskinen tutkimus suoritetaan 52 viikon ajan Human Neurosciences -osaston poliklinikalla (Policlinico Umberto I, Rooma). Selvitys tehdään Helsingin julistuksen ja sen myöhempien muutosten mukaisesti. Samanaikaisesti tutkimus on Rooman Policlinic Umberto I:n eettisen komitean alainen. Kaikilta kelvollisilta osallistujilta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus tutkimuksen yksityiskohtien täydellisen kuvauksen jälkeen. Osallistujille kerrotaan heidän vapaudestaan ​​vetäytyä kokeesta milloin tahansa ilman, että heillä on kielteisiä vaikutuksia heidän terapiaan. Tutkimus rekisteröidään Italian Registry of Clinical Trials -rekisteriin.

Peräkkäin tutkijat rekisteröivät potilaita, jotka täyttivät mielialahäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan, 5. painoksen (DSM 5) diagnostiset kriteerit kohtalaisen tai vaikean OCD:n kriteereillä ja Yale Brownin pakko-oireisen asteikon (Y-BOCS) pistemäärällä >21. valittu tähän tutkimukseen. Y-BOCS:ia käytetään hoidon tehokkuuden arvioimiseen. Tämä on hyvin validoitu 10 kohdan luokitusasteikko, jota käytetään laajalti OCD-oireiden vakavuuden mittaamiseen. Osallistujat arvioitiin Y-BOCS:lla lähtötilanteessa ja 2, 4, 6, 8, 10 ja 12 kuukauden kohdalla. Seulontajakson aikana T4- ja T6-seurantakäyntien aikana kaikille osallistujille tehdään laaja neuropsykologinen arviointi. Nopeuskäsittely WAIS-IV-numerosymbolilla, huomio Trial Making Test -testillä ja tietokoneistettu valppaus ja Go/no go -tehtävämuisti käyttämällä Digit ja Corsi Span, muunneltu versio Corsi Block Tapping -testistä, tarinan palautus Rivermead Behavioral Memory Test ja Babcock Storyn muokattu versio testaavat johtavia toimintoja Stroop Taskin, Tower of Londonin muunnetun version ja Modified Five Point Testin avulla.

Interventiot:

Tämä on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, rinnakkaisryhmä, lumekontrolloitu, yksikeskinen tutkimus potilailla, joilla on OCD. Tutkimus sisältää yhden aktiivisen annoksen memantiinia ja lumelääkettä.

Oikeudenkäynti koostuu neljästä erillisestä jaksosta:

• Seulonta: Seulontajakso voi kestää jopa 4 viikkoa kullekin soveltuvaiselle potilaalle.
• Kolmenkymmenenkahden viikon kaksoissokkoutettu titraushoitojakso (T0:sta T4:ään): Seulonnan jälkeen potilaat, jotka täyttävät kaikki kelpoisuuskriteerit, jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta haarasta (memantiini tai lumelääke) suhteessa 1:1. Perustason arvioiden jälkeen jokainen potilas saa päivittäin memantiinia/plaseboa 20 mg:aan asti päivässä.
• Kahdeksan viikon kaksoissokkoutettu titraushoitojakso (T4:stä T5:een): T4:llä Memantiini/plasebon annosta pienennetään 10 mg/vrk turvallisuussyistä ennen hoidon päättymistä (T5).
• Seurantajakso (T5 - T6): 40 viikon kaksoissokkohoitojakson jälkeen potilaita pyydetään palaamaan seurantakäynnille (T6) 8 viikon kuluttua hoidon päättymisestä (T5).

Kokeilusuunnittelu:

Placebo- ja memantiinitabletit ovat muodoltaan, väreiltään, painoltaan ja tuoksultaan samanlaisia. Etukäteen tutkijat valmistelevat satunnaislukusekvenssin, jonka tietokone generoi satunnaista ryhmäjakoa varten. Hoidon kohdentaminen salataan potilailta ja lääkärin arvioivilta potilailta sekä tilastotieteilijältä. Erilliset henkilöt ovat vastuussa potilaiden satunnaistamisesta ja arvioinnista.

Otoskoko:

Tutkijat perustivat teholaskelman aikaisempaan tutkimukseen. Kun otetaan huomioon kaksi ryhmää ja seitsemän mittausajankohtaa, pienin näytekoko on 20 (laskettu G*Power 3.1:llä).