Memantin pro pacienty s refrakterním OCD (MemaROCD)

Obsedantně-kompulzivní porucha (OCD) je závažný a vysilující neuropsychiatrický stav, který má odhadovanou celoživotní prevalenci 2,5–3,0 % obecné populace. Tradičně se vyznačuje opakujícími se a vtíravými myšlenkami (obsesemi) a opakovaným rituálním chováním (nátlakem) prováděným postiženým jedincem za účelem snížení úzkosti.

Obvykle je OCD řízena iracionálními přesvědčeními (obsesemi), které jsou považovány za produkt kognitivní předpojatosti (včetně přeceňování hrozby, zvýšené osobní odpovědnosti a fúze myšlení a jednání) a nutkání jsou racionální vyhýbavou reakcí spouštěnou těmito iracionálními přesvědčeními, mechanismem zvládání, který neutralizuje úzkost a snížit pravděpodobnost, že se obavy naplní. Nedávné údaje naznačují, že OCD je řízena narušením rovnováhy mezi systémem návykového učení a systémem zaměřeným na cíl. Systém návykového učení funguje čistě na základě historických informací, bez ohledu na to, zda byly činy v minulosti odměňovány, může vést k nepružnosti chování a izolovaně není optimálním způsobem, jak se rozhodovat, když čelíte rychlým změnám v prostředí; zatímco cílově orientovaný systém vykonává kontrolu nad návyky ve světle nových informací, včetně změn v žádoucnosti výsledků a změn podmíněnosti mezi akcemi a výsledky. Návyky závisí na rekurentních okruzích, které spojují mozkovou kůru s bazálními ganglii, nazývané smyčky kortiko-striatálních-thalamo-kortikálních okruhů (CSTC). V CSTC modelu OCD se tyto smyčky stávají hyperaktivními nebo hyperspojenými, samovzrušujícími ve smyčce pozitivní zpětné vazby. To vede k nutkání vykonávat kompulze, což zase upevňuje/posiluje zvyk vykonávat kompulze a zvyšuje nutkání. Glutamát je primární neurotransmiter v rámci OCD CSTC. Glutamatergní neurotransmise má zásadní roli pro neuronální plasticitu, učení a paměť. Nadměrné hladiny glutamátu by mohly vést k hyperaktivitě glutamátového receptoru nebo dokonce k excitotoxicitě v neuronech. Avšak za patologických stavů může glutamát působit jako neuronální excitotoxin, což vede k rychlé nebo opožděné neurotoxicitě. Dysregulace glutamátergní signalizace v CSTC byla navržena u OCD se sníženými koncentracemi glutamátergních receptorů v přední cingulární kůře, v kombinaci s nadměrnou aktivitou glutamátergní signalizace ve striatu a orbitofrontálním kortexu. Zvýšené hladiny glutamátu byly naměřeny v mozkomíšním moku pacientů s OCD ve srovnání se zdravými kontrolami. Léky na OCD se tradičně zaměřovaly na serotonergní dráhy. inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SRI); bohužel asi 40 % pacientů s OCD nedosáhne remise svých symptomů pomocí SRI. I při přechodu na jiný selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu nebo klomipramin nebo při přidání atypického antipsychotika zůstává podíl refrakterních pacientů stále kolem 30 %. Refraktérnost je definována neúspěchem téměř tří studií s různými selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) při vysokých dávkách. Ve světle možné role dysregulace glutamátergní signalizace v OCD je možné nalézt kandidáty pro augmentační strategii terapie OCD u glutamátergních léků. Toto pozadí motivovalo zájem o studium modulátorů glutamátu u pacientů, kteří nereagují na standardní farmakoterapeutické přístupy. Zejména některé studie používající memantin a riluzol byly hlášeny jako slibné návrhy přínosů. Jiné studie zkoumaly roli stimulantů a doplňků výživy, jako je inositol a N-acetylcystein. Bylo provedeno několik klinických studií k vyhodnocení účinku léků modulujících glutamát u OCD, které se však významně liší, pokud jde o rezistenci na léčbu, komorbiditu, věk a pohlaví pacientů. Nedávný přehled argumentu Marinova et al dospěl k závěru, že memantin je sloučenina, která nejdůsledněji vykazuje pozitivní účinek jako augmentační terapie u OCD. Navíc jsou nezbytné randomizované placebem kontrolované studie na klinických vzorcích, aby bylo možné vyvodit definitivní závěry o užitečnosti léků modulujících glutamát u OCD. Identifikace a potvrzení účinnosti a bezpečnosti nových terapeutických přístupů pro OCD by mohlo být velmi užitečné také pro zlepšení invalidity a kvality života těchto pacientů.

V současné době jsou k dispozici čtyři RCT týkající se účinnosti memantinu jako augmentační medikace pro pacienty s OCD refrakterním.

Hlavním cílem této studie je provést dvojitě zaslepenou, randomizovanou, paralelní skupinu, placebem kontrolovanou, monocentrickou studii k posouzení účinnosti a bezpečnosti memantinu, nekompetitivního antagonisty NMDAR s nízkou až střední afinitou, který je v současné době schválen pro léčení Alzheimerovy choroby, jako augmentativní činidlo k SSRI při léčbě pacientů postižených těžkou refrakterní OCD.

Druhým cílem studie je prostřednictvím sledování vyhodnotit minimální účinnou dávku memantinu u těchto pacientů a účinky po vysazení léku. Třetím cílem je prozkoumat účinek memantinu na pacienty bez kognitivní poruchy a zlepšení kognitivních funkcí.

Metody: Dvojitě zaslepená, randomizovaná, paralelní skupina, placebem kontrolovaná, monocentrická studie bude probíhat po dobu 52 týdnů na ambulanci Oddělení lidských neurověd (Policlinico Umberto I, Řím). Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a jejími následnými revizemi. Zároveň bude studie podléhat etické komisi Polikliniky Umberta I. z Říma. Po úplném popisu podrobností studie bude od všech způsobilých účastníků získán písemný informovaný souhlas. Účastníci budou informováni o své svobodě kdykoli odstoupit ze studie, aniž by to mělo negativní vliv na jejich terapii. Studie bude registrována v italském registru klinických studií.

Vyšetřovatelé následně zařadí pacienty, kteří splnili diagnostická kritéria Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, páté vydání (DSM 5) s kritérii středně těžkého až těžkého OCD a skóre Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) > 21 byly vybrány do této studie. Y-BOCS bude použit k hodnocení účinnosti léčby. Toto je dobře ověřená 10bodová hodnotící stupnice, která se široce používá k měření závažnosti příznaků OCD. Účastníci byli hodnoceni pomocí Y-BOCS na začátku a po 2, 4, 6, 8, 10 a 12 měsících. Během období screeningu, následných návštěv T4 a T6, všichni účastníci podstoupí rozsáhlé neuropsychologické vyšetření. Rychlost zpracování pomocí číslicového symbolu WAIS-IV, pozornost pomocí zkušebního testu a počítačové bdělosti a paměti úkolů Go/no go pomocí číslic a Corsi Span, modifikované verze testu Corsi Block Tapping, připomenutí příběhu testu Behavioral Memory Test od Rivermead a upravená verze Babcock Story připomínající test výkonných funkcí pomocí Stroop Task, upravené verze Tower of London a Modified Five Point Test.

Zásahy:

Toto je dvojitě zaslepená, randomizovaná, paralelní skupina, placebem kontrolovaná, monocentrická studie u subjektů s OCD. Studie zahrnuje jednu větev s aktivní dávkou memantinu a placeba.

Zkouška se skládá ze čtyř různých období:

• Screening: Období screeningu může u každého vhodného pacienta trvat až 4 týdny.
• Období léčby 32 týdnů dvojitě zaslepené s titrací nahoru (od T0 do T4): Po screeningu budou pacienti, kteří splňují všechna kritéria způsobilosti, náhodně zařazeni do jedné ze dvou ramen (Memantin nebo placebo) v poměru 1:1. Po základním hodnocení bude každý pacient dostávat denní podávání memantinu/placeba až do 20 mg/den.
• Osmitýdenní období dvojitě zaslepené titrace dolů (od T4 do T5): V T4 bude z bezpečnostních důvodů před koncem léčby (T5) dávka memantinu/placeba snížena na 10 mg/den.
• Období sledování (od T5 do T6): Po 40týdenním dvojitě zaslepeném období léčby budou pacienti požádáni, aby se vrátili na kontrolní návštěvu (T6) 8 týdnů po ukončení léčby (T5).

Zkušební design:

Placebo a memantinové tablety budou identické ve tvaru, barvě, hmotnosti a vůni. Vyšetřovatelé předem připraví sekvenci náhodných čísel, kterou počítač vygeneruje pro náhodné přiřazení do skupin. Přidělování léčby bude před pacienty utajeno a lékař bude pacienty hodnotit a před statistikem. Za randomizaci a hodnocení pacientů budou zodpovědní jednotliví jednotlivci.

Velikost vzorku:

Vyšetřovatelé založili výpočet síly na předchozí studii. Vezmeme-li v úvahu dvě skupiny a sedm časových bodů měření, bude minimální velikost vzorku 20 (počítáno s G*Power 3.1).