Мемантин для пациентов с рефрактерным ОКР (MemaROCD)

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) представляет собой тяжелое и изнурительное нервно-психическое состояние, распространенность которого в течение жизни оценивается в 2,5–3,0% населения в целом. Традиционно он характеризуется повторяющимися и навязчивыми мыслями (навязчивыми идеями) и повторяющимися ритуальными действиями (навязчивыми действиями), совершаемыми пострадавшим человеком для уменьшения стресса.

Традиционно ОКР управляется иррациональными убеждениями (навязчивыми идеями), рассматриваемыми как продукт когнитивного искажения (включая переоценку угрозы, повышенную личную ответственность и слияние мысли и действия), а компульсии представляют собой рациональную реакцию избегания, запускаемую этими иррациональными убеждениями, механизм преодоления, который нейтрализует тревожность и снизить вероятность того, что опасения сбудутся. Недавние данные свидетельствуют о том, что ОКР обусловлено нарушением баланса между системой обучения привычкам и системой, направленной на достижение цели. Система обучения привычкам работает исключительно на основе исторической информации, независимо от того, вознаграждаются ли действия в прошлом, она может привести к поведенческой негибкости и в изоляции не является оптимальным способом делать выбор при столкновении с быстрыми изменениями в окружающей среде; в то время как целенаправленная система осуществляет контроль над привычками в свете новой информации, включая изменения желательности результатов и изменения непредвиденных обстоятельств между действиями и результатами. Привычки зависят от повторяющихся цепей, которые соединяют кору головного мозга с базальными ганглиями, называемых петлями кортико-стриарно-таламо-кортикальной цепи (CSTC). В модели ОКР CSTC эти петли становятся гиперактивными или гиперсвязанными, самовозбуждающимися в безудержной положительной обратной связи. Это приводит к побуждению к выполнению навязчивых действий, что, в свою очередь, закрепляет/усиливает привычку выполнять навязчивые действия, усиливая побуждение. Глутамат является основным нейротрансмиттером в CSTC, вовлеченном в обсессивно-компульсивное расстройство. Глутаматергическая нейротрансмиссия играет фундаментальную роль в пластичности нейронов, обучении и памяти. Чрезмерный уровень глутамата может привести к гиперактивности рецепторов глутамата или даже эксайтотоксичности в нейронах. Однако при патологических состояниях глутамат может действовать как нейрональный эксайтотоксин, приводя к быстрой или отсроченной нейротоксичности. Нарушение регуляции глутаматергической передачи сигналов в CSTC было предложено при ОКР со сниженной концентрацией глутаматергической связи в передней поясной коре в сочетании с гиперактивностью глутаматергической передачи сигналов в стриатуме и орбитофронтальной коре. Повышенные уровни глутамата были измерены в спинномозговой жидкости пациентов с ОКР по сравнению со здоровыми людьми. Традиционно лекарства от обсессивно-компульсивного расстройства нацелены на серотонинергические пути. Ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС); к сожалению, около 40% пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством не достигают ремиссии своих симптомов с помощью СИОЗС. Даже при переходе на другой селективный ингибитор обратного захвата серотонина или кломипрамин или при добавлении атипичного антипсихотика доля рефрактерных пациентов все равно остается около 30%. Рефрактерность определяется неудачей почти трех испытаний с различными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) в высоких дозах. В свете возможной роли нарушения регуляции глутаматергической передачи сигналов при ОКР можно найти кандидатов для стратегии усиления терапии ОКР глутаматергическими препаратами. Этот фон мотивировал интерес к изучению модуляторов глутамата у пациентов, которые не реагируют на стандартные фармакотерапевтические подходы. В частности, в некоторых исследованиях с использованием мемантина и рилузола сообщалось о многообещающих преимуществах. Другие исследования изучали роль стимуляторов и пищевых добавок, таких как инозитол и N-ацетилцистеин. Было проведено несколько клинических исследований для оценки влияния препаратов, модулирующих глутамат, при ОКР, однако они существенно различаются по резистентности к лечению, сопутствующим заболеваниям, возрасту и полу пациентов. В недавнем обзоре аргументов, проведенных Мариновой и коллегами, сделан вывод о том, что мемантин является соединением, наиболее последовательно демонстрирующим положительный эффект в качестве аугментационной терапии при ОКР. Кроме того, необходимы рандомизированные плацебо-контролируемые испытания на клинических образцах, чтобы сделать окончательные выводы о полезности глутаматмодулирующих препаратов при ОКР. Выявление и подтверждение эффективности и безопасности новых терапевтических подходов к ОКР может быть очень полезным также для улучшения инвалидности и качества жизни у этих пациентов.

В настоящее время доступно четыре РКИ по эффективности мемантина в качестве аугментационного препарата для пациентов с рефрактерным ОКР.

Основной целью данного исследования является проведение двойного слепого, рандомизированного, параллельного, плацебо-контролируемого, моноцентрического исследования для оценки эффективности и безопасности мемантина, неконкурентного антагониста NMDAR с низким и средним сродством, который в настоящее время одобрен для лечение болезни Альцгеймера в качестве средства, усиливающего действие СИОЗС, при лечении пациентов с тяжелым рефрактерным обсессивно-компульсивным расстройством.

Вторая цель исследования - оценить минимальную эффективную дозу мемантина у этих пациентов и эффекты после отмены препарата при последующем наблюдении. Третьей целью является исследование влияния мемантина на пациентов без когнитивных нарушений на улучшение когнитивных функций.

Методы. Двойное слепое, рандомизированное, параллельное групповое, плацебо-контролируемое, моноцентрическое исследование будет проводиться в течение 52 недель в амбулаторной клинике Отделения неврологии человека (Поликлиника Умберто I, Рим). Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и ее последующими изменениями. В то же время исследование будет проходить под контролем комитета по этике поликлиники Умберто I в Риме. Письменное информированное согласие будет получено от всех правомочных участников после полного описания деталей исследования. Участники будут проинформированы о том, что они могут отказаться от участия в исследовании в любое время без какого-либо негативного влияния на их терапию. Исследование будет зарегистрировано в Итальянском реестре клинических испытаний.

Последовательно исследователи будут регистрировать пациентов, которые соответствовали диагностическим критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пятое издание (DSM 5), с критериями от умеренной до тяжелой ОКР и оценкой по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йельского университета Брауна (Y-BOCS) > 21. выбран для участия в этом исследовании. Y-BOCS будет использоваться для оценки эффективности лечения. Это хорошо проверенная оценочная шкала из 10 пунктов, которая широко используется для измерения тяжести симптомов ОКР. Участники были оценены Y-BOCS на исходном уровне и через 2, 4, 6, 8, 10 и 12 месяцев. В течение периода скрининга, контрольных визитов T4 и T6 все участники пройдут обширную нейропсихологическую оценку. Ускорение обработки с использованием цифрового символа WAIS-IV, внимание с помощью пробного теста и компьютеризированной бдительности и запоминания задач «Годен/не годен» с использованием цифр и размаха Корси, модифицированной версии теста на постукивание блоков Корси, припоминание истории Теста на поведенческую память Ривермида и модифицированной версии теста Бэбкок-стори на припоминание исполнительных функций с помощью задачи Струпа, модифицированной версии Лондонского Тауэра и модифицированного пятибалльного теста.

Вмешательства:

Это двойное слепое, рандомизированное, параллельное групповое, плацебо-контролируемое, моноцентрическое исследование с участием пациентов с ОКР. Испытание включает одну группу активных доз мемантина и плацебо.

Испытание состоит из четырех отдельных периодов:

• Скрининг: период скрининга может длиться до 4 недель для каждого подходящего пациента.
• Тридцатидвухнедельный двойной слепой период лечения с повышением титрования (от T0 до T4): после скрининга пациенты, отвечающие всем критериям приемлемости, будут случайным образом распределены в одну из двух групп (мемантин или плацебо) в соотношении 1:1. После исходных оценок каждый пациент будет ежедневно получать мемантин/плацебо в дозе до 20 мг/день.
• Восьминедельный период двойного слепого лечения с понижающим титрованием (от Т4 до Т5): в Т4 доза мемантина/плацебо будет снижена на 10 мг/сут из соображений безопасности до окончания лечения (Т5).
• Последующий период (от T5 до T6): после 40-недельного периода двойного слепого лечения пациентов попросят вернуться на контрольный визит (T6) через 8 недель после окончания лечения (T5).

Пробный дизайн:

Таблетки плацебо и мемантина будут идентичными по форме, цвету, весу и запаху. Заранее исследователи подготовят последовательность случайных чисел, сгенерированную компьютером для случайного группового распределения. Распределение лечения будет скрыто от пациентов, а врач будет оценивать пациентов и статистиков. Отдельные лица будут нести ответственность за рандомизацию и оценку пациентов.

Размер образца:

Исследователи основывали расчет мощности на предыдущем исследовании. С учетом двух групп и семи моментов времени измерения минимальный размер выборки составит 20 (рассчитано с помощью G*Power 3.1).