Mémantine pour les patients TOC réfractaires (MemaROCD)

Le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) est une affection neuropsychiatrique grave et débilitante dont la prévalence au cours de la vie est estimée à 2,5 à 3,0 % de la population générale. Traditionnellement, il se caractérise par des pensées répétitives et intrusives (obsessions) et des comportements rituels répétés (compulsions) exécutés par l'individu affecté pour diminuer la détresse.

Classiquement, le TOC est motivé par des croyances irrationnelles (obsessions) considérées comme le produit d'un biais cognitif (y compris la surestimation de la menace, la responsabilité personnelle accrue et la fusion pensée-action) et les compulsions sont une réponse d'évitement rationnelle déclenchée par ces croyances irrationnelles, un mécanisme d'adaptation qui neutralise l'anxiété et réduire la probabilité que les peurs se concrétisent. Des données récentes suggèrent que le TOC est motivé par une perturbation de l'équilibre entre le système d'apprentissage des habitudes et le système axé sur les objectifs. Le système d'apprentissage des habitudes fonctionne uniquement sur la base d'informations historiques, que les actions aient été récompensées ou non dans le passé, il peut conduire à une inflexibilité comportementale et, isolément, n'est pas un moyen optimal de faire des choix face à des changements rapides de l'environnement ; tandis que le système axé sur les objectifs exerce un contrôle sur les habitudes à la lumière de nouvelles informations, y compris les changements dans la désirabilité des résultats et les changements dans la contingence entre les actions et les résultats. Les habitudes dépendent des circuits récurrents qui relient le cortex cérébral aux ganglions de la base, appelés boucles de circuit cortico-striatal-thalamo-cortical (CSTC). Dans le modèle CSTC du TOC, ces boucles deviennent hyperactives ou hyperconnectées, auto-excitantes dans une boucle de rétroaction positive incontrôlable. Cela conduit à l'envie d'exécuter des compulsions, qui à son tour consolide / renforce l'habitude d'exécuter des compulsions, augmentant l'envie. Le glutamate est le principal neurotransmetteur impliqué dans le TOC CSTC. La neurotransmission glutamatergique joue un rôle fondamental dans la plasticité neuronale, l'apprentissage et la mémoire. Des niveaux excessifs de glutamate pourraient entraîner une hyperactivité des récepteurs du glutamate ou même une excitotoxicité dans les neurones. Cependant, dans des conditions pathologiques, le glutamate peut agir comme une excitotoxine neuronale, entraînant une neurotoxicité rapide ou retardée. Une dérégulation de la signalisation glutamatergique au sein du CSTC a été proposée dans le TOC, avec des concentrations glutamatergiques réduites dans le cortex cingulaire antérieur, combinées à une hyperactivité de la signalisation glutamatergique dans le striatum et le cortex orbitofrontal. Des niveaux accrus de glutamate ont été mesurés dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de TOC par rapport à des témoins sains. Traditionnellement, les médicaments pour le TOC ont ciblé les voies sérotoninergiques. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; malheureusement, environ 40 % des patients atteints de TOC n'obtiennent pas de rémission de leurs symptômes avec les IRS. Même lors du passage à un autre inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou à la clomipramine, ou à l'ajout d'un antipsychotique atypique, la part des patients réfractaires reste toujours autour de 30 %. Le caractère réfractaire est défini par l'échec de près de trois essais avec différents inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) à des doses élevées. À la lumière d'un rôle possible de la dérégulation de la signalisation glutamatergique dans le TOC, il est possible de trouver des candidats pour la stratégie d'augmentation de la thérapie du TOC dans les médicaments glutamatergiques. Ce contexte a motivé l'intérêt pour l'étude des modulateurs du glutamate chez les patients qui ne répondent pas aux approches pharmacothérapeutiques standard. En particulier, certaines études utilisant la mémantine et le riluzole ont fait état de suggestions prometteuses d'avantages. D'autres études ont exploré le rôle des stimulants et des suppléments nutritionnels tels que l'inositol et la N-acétylcystéine. Plusieurs études cliniques ont été menées pour évaluer l'effet des médicaments modulateurs du glutamate dans le TOC, mais elles diffèrent significativement en termes de résistance au traitement, de comorbidité, d'âge et de sexe des patients. Une revue récente sur l'argumentation menée par Marinova et al a conclu que la mémantine est le composé montrant le plus systématiquement un effet positif en tant que thérapie d'augmentation dans le TOC. De plus, des essais randomisés contrôlés par placebo dans des échantillons cliniques sont nécessaires afin de tirer des conclusions définitives sur l'utilité des médicaments modulateurs du glutamate dans le TOC. L'identification et la confirmation de l'efficacité et de l'innocuité de nouvelles approches thérapeutiques pour le TOC pourraient également être très utiles pour améliorer le handicap et la qualité de vie de ces patients.

À l'heure actuelle, quatre ECR sont disponibles sur l'efficacité de la mémantine en tant que médicament d'augmentation pour les patients atteints de TOC réfractaire.

L'objectif principal de cette étude est de mener un essai monocentrique en double aveugle, randomisé, en groupes parallèles, contrôlé par placebo pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la mémantine, un antagoniste NMDAR non compétitif d'affinité faible à modérée qui est actuellement approuvé pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, en tant qu'agent d'augmentation d'un ISRS dans le traitement de patients atteints de TOC réfractaire sévère.

Le deuxième objectif de l'étude est d'évaluer la dose minimale efficace de mémantine chez ces patients et les effets après l'arrêt du médicament par le suivi. Le troisième objectif est d'étudier l'effet de la mémantine sur des patients sans troubles cognitifs une amélioration des fonctions cognitives.

Méthodes : Un essai monocentrique à double insu, randomisé, en groupes parallèles, contrôlé par placebo, sera mené sur 52 semaines à la clinique externe du Département des neurosciences humaines (Policlinico Umberto I, Rome). L'étude sera menée en accord avec la Déclaration d'Helsinki et ses révisions ultérieures. Dans le même temps, l'étude sera soumise au comité d'éthique de la Policlinique Umberto I de Rome. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les participants éligibles après une description complète des détails de l'étude. Les participants seront informés de leur liberté de se retirer de l'essai à tout moment sans aucun effet négatif sur leur thérapie. L'essai sera enregistré au registre italien des essais cliniques.

Consécutivement, les enquêteurs recruteront des patients qui répondaient aux critères de diagnostic du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition (DSM 5) avec des critères de TOC modéré à sévère et un score de l'échelle obsessionnelle compulsive de Yale Brown (Y-BOCS) de> 21 ont été sélectionnés pour participer à cette étude. Y-BOCS sera utilisé pour évaluer l'efficacité du traitement. Il s'agit d'une échelle d'évaluation en 10 points bien validée, largement utilisée pour mesurer la gravité des symptômes du TOC. Les participants ont été évalués par Y-BOCS au départ et à 2, 4, 6, 8, 10 et 12 mois. Pendant la période de dépistage, les visites de suivi T4 et T6, tous les participants subiront une évaluation neuropsychologique approfondie. Traitement rapide en utilisant le symbole numérique WAIS-IV, attention au moyen du test de fabrication d'essai et d'une vigilance informatisée et d'une mémoire de tâche Go/no go en utilisant le Digit and Corsi Span, une version modifiée du test Corsi Block Tapping, le rappel d'histoire de Rivermead Behavioral Memory Test et une version modifiée de Babcock Story rappellent les fonctions exécutives du test au moyen de Stroop Task, une version modifiée de Tower of London et le Modified Five Point Test.

Interventions:

Il s'agit d'un essai monocentrique en double aveugle, randomisé, en groupes parallèles, contrôlé par placebo, chez des sujets atteints de TOC. L'essai comprend un bras à dose active de mémantine et un placebo.

Le procès se compose de quatre périodes distinctes :

• Dépistage : La période de dépistage peut durer jusqu'à 4 semaines pour chaque patient éligible.
• Période de traitement de trente-deux semaines en double aveugle avec augmentation de la dose (de T0 à T4) : après le dépistage, les patients qui répondent à tous les critères d'éligibilité seront assignés au hasard à l'un des deux bras (mémantine ou placebo) dans un rapport de 1:1. Après les évaluations de base, chaque patient recevra une administration quotidienne de mémantine/placebo jusqu'à 20 mg/jour.
• Période de traitement de huit semaines en double aveugle avec titration à la baisse (de T4 à T5) : À T4, la dose de mémantine/placebo sera réduite à 10 mg/jour pour des raisons de sécurité avant la fin du traitement (T5).
• Période de suivi (de T5 à T6) : Après la période de traitement en double aveugle de 40 semaines, les patients seront invités à revenir pour la visite de suivi (T6) 8 semaines après la fin du traitement (T5).

Conception d'essai :

Les comprimés de placebo et de mémantine seront identiques en termes de forme, de couleur, de poids et d'odeur. À l'avance, les enquêteurs prépareront une séquence de nombres aléatoires générée par un ordinateur pour une affectation aléatoire à un groupe. L'attribution du traitement sera dissimulée aux patients et le médecin évaluera les patients et le statisticien. Des personnes distinctes seront responsables de la randomisation et de l'évaluation des patients.

Taille de l'échantillon:

Les enquêteurs ont basé le calcul de la puissance sur une étude précédente. En tenant compte de deux groupes et de sept points de temps de mesure, la taille minimale de l'échantillon sera de 20 (calculée avec G*Power 3.1).