転移性黒色腫および中枢神経系転移の治療のためのビニメチニブおよびエンコラフェニブ

包含基準:

• -書面によるインフォームドコンセントを提供できる。 後見人の下にある成人患者は、法的に認可された後見人の同意を得て、現地の規制で許可されている場合に参加できます。 後見人の下にある患者に関するすべての地域の規制に従う必要があります
• -インフォームドコンセント時の年齢> = 18歳
• -黒色腫の組織学的に確認された診断
• -スクリーニング前またはスクリーニング中の任意の時点で、局所アッセイ（免疫組織化学[IHC]を含む）によって以前に決定された腫瘍組織におけるBRAFV600変異の存在
• コホート A: 進行性中枢神経系 (CNS) 転移を伴う BRAF V600 変異メラノーマ患者。 これには、脳実質転移および/またはLMDの患者が含まれます

• コホートA：食品医薬品局（FDA）が承認したBRAF阻害剤（+/- MEK阻害剤）による事前治療が必要です

  • ウォッシュアウト期間は必要ありません
• コホート B: BRAF/MEK 阻害剤による治療を受けておらず、LMD を含む CNS 転移を伴う BRAF V600 変異メラノーマ患者。 免疫療法による前治療は許可されています

• LMDを伴わない脳実質転移（メッツ）患者の場合

  • -少なくとも1つの進行性実質脳病変> = 0.5 cmおよび= <3 cmを伴う脳への転移性疾患、少なくとも1次元で正確に測定できる磁気共鳴画像法（MRI）コントラスト増強病変として定義

• LMD患者の場合

  • -患者は、LMDのX線写真および/またはCSF細胞学的証拠を持っている必要があります
• -患者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）が2以下でなければなりません

• 患者は、中枢神経系の関与に関連する症状を制御するためにステロイドを投与される場合があります

  • 脳実質転移を有する患者の場合、用量は 24 時間あたり =< 2 mg のデキサメタゾン (または同等のもの) でなければなりません。 患者の症状は、少なくとも 7 日間、またはステロイドの漸減用量で、神経学的症状の安定を経験する必要があります。 -副腎機能不全に対する生理学的補充量は、このプロトコルで許可されています
  • LMD 患者の場合: 用量は、24 時間あたり 4 mg 未満のデキサメタゾン (または同等のもの) でなければなりません。 -副腎機能不全に対する生理学的補充量は、このプロトコルで許可されています

• 放射線治療：

  • 脳実質性病変のある患者の場合：以前の放射線療法は許可されていますが、患者は進行中であるか、少なくとも1つの新しいCNS病変を持っている必要があります。 14日前の放射線へのウォッシュアウト
  • LMD患者の場合：全脳放射線、定位放射線手術、または定位体放射線療法（SBRT）を含む脳および/または脊椎への放射線を受けた患者は適格ですが、少なくとも7日前に放射線治療を完了している必要があります治療開始

• その他のがん向け治療：

  • 他の抗がん全身療法との同時治療は許可されていません。 他の薬剤による他の併用髄腔内治療は許可されません。 他の全身療法を受けた患者の場合、最小ウォッシュアウト期間は次のとおりです。

    • -以前に髄腔内（IT）療法を受けた患者は、治療開始の7日以上前に最後の治療を受けている必要があります
    • -全身化学療法を受けた患者は、治療開始の21日以上前に最後の治療を受けている必要があります
    • -承認された生物学的療法（例： -抗PD-1、抗CTLA4、IL2、インターフェロン）は、治療開始の2週間以上前に最後の治療を受けている必要があります
    • -他の治験薬を投与された患者は、治療開始の14日以上前に最後の治療を受けている必要があります
• 絶対好中球数 (ANC) 1.5 X 10^9/L
• ヘモグロビン 9.0g/dL
• 血小板 75 X 10^9/L
• プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）=< 1.5 X 正常上限（ULN）

• 総ビリルビン =< 1.5 X ULN (分離ビリルビン > 1.5 X ULN は、ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが < 35% の場合に許容されます)

  • 注: 肝臓以外の原因 (例えば、溶血、血腫) によるギルバート症候群または高ビリルビン血症が記録されている患者は、主任研究者との話し合いと合意に従って登録することができます。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 2.5 X ULN、肝転移患者では 5 X ULN
• アルブミン 2.5g/dL
• クレアチニン =< 1.5 X ULN または計算されたクレアチニンクリアランス >= 50 mL/分 または 24 時間尿クレアチニンクリアランス >= 50 mL/分
• -出産の可能性のある女性患者は、血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）検査結果が陰性でなければなりません
• 出産の可能性のある女性患者は、プロトコルで承認された避妊方法に同意し、治験薬の最終投与から30日後までスクリーニングから卵子を提供しないことに同意する必要があります。 -男性患者は、非常に効果的または許容可能な避妊方法を使用することに同意し、治験薬の最終投与から90日後までスクリーニングから精子を提供しないことに同意する必要があります
• -患者は、治験責任医師によって、予定された訪問、治療計画、および研究手順を遵守するためのイニシアチブと手段を持っていると見なされます

除外基準:

• -活動性感染の証拠=治験薬治療の開始前7日以内（研究への参加に必要な基礎となる腫瘍の種類に関連すると推定されるウイルス感染には適用されません）
• -治験薬の前30日以内の感染症の予防のための生ウイルスを含む非腫瘍学ワクチンの使用。 治験薬による治療中であっても、死んだウイルスワクチン（インフルエンザなど）は許可されます
• 試験治療を飲み込んで保持することができない
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査で陽性の既知の病歴 抗レトロウイルス療法（ART）で完全に免疫適格であっても

• -以下を含むがこれらに限定されない心血管機能障害または臨床的に重要な心血管疾患：

  • -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術またはステント術を含む）スクリーニングの6か月未満
  • -治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード> = 2）
  • -マルチゲート取得（MUGA）または心エコー図（ECHO）によって決定される左室駆出率（LVEF）<50％
  • -臨床的に重要な心不整脈の病歴または存在（安静時徐脈、制御されていない心房細動または制御されていない発作性上室性頻脈を含む）
  • ベースライン フリデリシアの補正式 (QTcF) 間隔 >= 480 ミリ秒。 確認するために最大 3 回まで繰り返すことができます
• 神経筋疾患の併発（炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症など）
• -胃腸機能の障害または研究治療の吸収を大幅に変更する可能性のある疾患（例：活動性潰瘍性疾患;制御不能な吐き気、嘔吐または下痢;吸収不良症候群;小腸切除）。 -急性または慢性膵炎の既知の病歴
• -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（制御されていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴など）;網膜変性疾患の病歴
• -シトクロムP450（CYP）3A4 / 5の中程度または強力な阻害剤または誘導剤であるハーブサプリメント、医薬品または食品の使用= <1週間前の研究治療
• 12週間前の血栓塞栓イベントの履歴 研究治療を開始する。 血栓塞栓症の例には、一過性虚血発作、脳血管発作、深部静脈血栓症または肺塞栓症が含まれます。 カテーテル関連の静脈血栓症は、この試験では血栓塞栓症とは見なされません 試験治療開始の12週間前であっても。 注: 深部静脈血栓症または肺塞栓症の患者で、血行動態が不安定にならない場合は、少なくとも 2 週間安定していて、無症候性で、安定した抗凝固薬を使用している限り、登録が許可されます。 さらに、留置カテーテルまたはその他の処置に関連する血栓塞栓症の患者が登録される場合があります

• -B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の証拠

  • 注: 検査で HBV または HCV 感染が解消されたという証拠がある患者は、登録される場合があります。
  • 注: HBV に対する予防接種を受けており、以前の暴露の唯一の証拠として B 型肝炎表面抗原に対する陽性抗体を持っている HBV 感染の既往歴のない患者は、登録することができます
• -妊娠中または授乳中、または研究期間中に妊娠する予定の患者
• -その他の深刻な、急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で、患者を研究に不適切な候補者