Binimetinib e Encorafenib para o Tratamento de Melanoma Metastático e Metástases do Sistema Nervoso Central

Critério de inclusão:

• Capaz de fornecer consentimento informado por escrito. Pacientes adultos sob tutela podem participar se permitido pelos regulamentos locais com o consentimento de seu responsável legalmente autorizado. Todos os regulamentos locais relativos a pacientes sob tutela devem ser seguidos
• Idade >= 18 anos no momento do consentimento informado
• Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma
• Presença da mutação BRAFV600 no tecido tumoral previamente determinado por um ensaio local (incluindo imuno-histoquímica [IHC]) a qualquer momento antes da triagem ou durante a triagem
• Coorte A: Pacientes com melanoma mutante BRAF V600 com metástases progressivas no sistema nervoso central (SNC). Isso inclui pacientes com metástases cerebrais parenquimatosas e/ou LMD

• Coorte A: terapia prévia com inibidores BRAF aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) (+/- inibidores MEK) é necessária

  • Não é necessário período de washout
• Coorte B: Pacientes com melanoma mutante BRAF V600 que são virgens de tratamento para inibidores BRAF/MEK com metástases no SNC, incluindo LMD. O tratamento prévio com imunoterapia é permitido

• Para pacientes com metástases cerebrais parenquimatosas (mets) sem LMD

  • Doença metastática para o cérebro com pelo menos 1 lesão parenquimatosa cerebral progressiva >= 0,5 cm e =< 3 cm, definida como uma lesão com contraste de imagem por ressonância magnética (MRI) que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão

• Para pacientes com LMD

  • Os pacientes devem ter evidência radiográfica e/ou citológica do LCR de LMD
• Os pacientes devem ter um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2

• Os pacientes podem receber esteróides para controlar os sintomas relacionados ao envolvimento do SNC

  • Para pacientes com metástases cerebrais parenquimatosas, a dose deve ser =< 2 mg por 24 horas de dexametasona (ou equivalente). Os sintomas do paciente devem apresentar estabilidade dos sintomas neurológicos por pelo menos 7 dias ou com a redução gradual da dose de esteroides. Doses de reposição fisiológica para insuficiência adrenal são permitidas neste protocolo
  • Para pacientes com LMD: a dose deve ser =< 4 mg por 24 horas de dexametasona (ou equivalente). Doses de reposição fisiológica para insuficiência adrenal são permitidas neste protocolo

• Radioterapia:

  • Para pacientes com lesões cerebrais parenquimatosas: a radioterapia prévia é permitida, mas o paciente deve estar progredindo ou ter pelo menos 1 nova lesão no SNC. Lavagem para radiação anterior 14 dias
  • Para pacientes com LMD: Os pacientes que receberam radiação no cérebro e/ou coluna, incluindo radiação cerebral total, radiocirurgia estereotáxica ou radioterapia estereotáxica corporal (SBRT), são elegíveis, mas devem ter concluído o tratamento com radiação pelo menos 7 dias antes do início do tratamento

• Outros tratamentos direcionados ao câncer:

  • O tratamento concomitante com outras terapias sistêmicas anticancerígenas não é permitido. Nenhuma outra terapia intratecal concomitante com outro agente será permitida. Para pacientes que receberam outras terapias sistêmicas, o período mínimo de wash out é o seguinte:

    • Pacientes que receberam terapia intratecal (IT) anterior devem ter recebido seu último tratamento >= 7 dias antes do início do tratamento
    • Pacientes que receberam quimioterapia sistêmica devem ter recebido seu último tratamento >= 21 dias antes do início do tratamento
    • Pacientes que receberam uma terapia biológica aprovada (por exemplo, anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) devem ter recebido seu último tratamento >= 2 semanas antes do início do tratamento
    • Os pacientes que receberam qualquer outro agente experimental devem ter recebido seu último tratamento >= 14 dias antes do início do tratamento
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina 9,0 g/dL
• Plaquetas 75 X 10^9/L
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 X limite superior do normal (LSN)

• Bilirrubina total = < 1,5 X LSN (bilirrubina isolada > 1,5 X LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta < 35%)

  • NOTA: Pacientes com síndrome de Gilbert documentada ou hiperbilirrubinemia devido a causa não hepática (por exemplo, hemólise, hematoma) podem ser inscritos após discussão e acordo com o investigador principal
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) 2,5 X LSN, em pacientes com metástases hepáticas 5 X LSN
• Albumina 2,5 g/dL
• Creatinina =< 1,5 X LSN OU depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérica
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar com os métodos de contracepção aprovados pelo protocolo e não doar óvulos da Triagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar métodos de contracepção que sejam altamente eficazes ou aceitáveis ​​e não doar esperma da Triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• O investigador considera que o paciente tem iniciativa e meios para cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os procedimentos do estudo

Critério de exclusão:

• Evidência de infecção ativa = < 7 dias antes do início da terapia medicamentosa do estudo (não se aplica a infecções virais que se presume estarem associadas ao tipo de tumor subjacente necessário para entrada no estudo)
• Uso de vacinas não oncológicas contendo vírus vivo para prevenção de doenças infecciosas dentro de 30 dias antes do medicamento do estudo. Vacinas de vírus mortos (por exemplo, gripe) são permitidas, mesmo durante o tratamento com o medicamento do estudo
• Incapacidade de engolir e reter o tratamento do estudo
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS), mesmo se totalmente imunocompetente em terapia antirretroviral (ART)

• Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, entre outros, o seguinte:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização miocárdica, angioplastia coronária ou colocação de stent) < 6 meses antes da triagem
  • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association >= 2)
  • Uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada)
  • Linha de base Intervalo da fórmula de correção de Fridericia (QTcF) >= 480 ms. Pode ser repetido até três vezes para confirmar
• Distúrbio neuromuscular concomitante (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que possa alterar significativamente a absorção do tratamento do estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa; náusea, vômito ou diarreia descontrolada; síndrome de má absorção; ressecção do intestino delgado). História conhecida de pancreatite aguda ou crônica
• História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina
• Uso de suplementos de ervas, medicamentos ou alimentos que são inibidores moderados ou fortes ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 = < 1 semana antes do início do tratamento do estudo
• História de evento tromboembólico < 12 semanas antes do início do tratamento do estudo. Exemplos de eventos tromboembólicos incluem ataque de isquemia transitória, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A trombose venosa relacionada ao cateter não é considerada um evento tromboembólico para este estudo, mesmo se < 12 semanas antes do início do tratamento do estudo. Observação: Pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam estáveis, assintomáticos e em uso de anticoagulantes estáveis ​​por pelo menos 2 semanas. Além disso, pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser inscritos

• Evidência de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV)

  • OBSERVAÇÃO: Pacientes com evidência laboratorial de infecção por HBV ou HCV podem ser inscritos
  • NOTA: Pacientes sem história prévia de infecção por HBV que foram vacinados contra HBV e que têm um anticorpo positivo contra o antígeno de superfície da hepatite B como a única evidência de exposição anterior podem se inscrever
• Gravidez ou amamentação ou pacientes que planejam engravidar durante a duração do estudo
• Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente um candidato inadequado para o estudo