Binimetinibi ja encorafenibi metastaattisen melanooman ja keskushermoston etäpesäkkeiden hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus. Huoltajana olevat aikuiset potilaat voivat osallistua paikallisten määräysten salliessa laillisesti valtuutetun huoltajansa suostumuksella. Kaikkia huoltajapotilaita koskevia paikallisia määräyksiä on noudatettava
• Ikä >= 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana
• Histologisesti vahvistettu melanooman diagnoosi
• BRAFV600-mutaation esiintyminen kasvainkudoksessa, joka on määritetty aiemmin paikallisella määrityksellä (mukaan lukien immunohistokemia [IHC]) milloin tahansa ennen seulontaa tai seulonnan aikana
• Kohortti A: BRAF V600 -mutanttimelanoomapotilaat, joilla on eteneviä keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä. Tämä koskee potilaita, joilla on parenkymaalisia aivometastaaseja ja/tai LMD

• Kohortti A: Edellinen hoito Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymillä BRAF-estäjillä (+/- MEK-estäjät) vaaditaan

  • Huuhtelujaksoa ei vaadita
• Kohortti B: BRAF V600 -mutanttimelanoomapotilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet BRAF/MEK-estäjät, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, mukaan lukien LMD. Aiempi immunoterapiahoito on sallittu

• Potilaille, joilla on parenkymaalisia aivometastaaseja (mets) ilman LMD:tä

  • Metastaattinen aivosairaus, jossa vähintään yksi etenevä parenkymaalinen aivoleesio >= 0,5 cm ja = < 3 cm, määritelty magneettikuvauksen (MRI) kontrastia tehostavaksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään 1 ulottuvuudessa

• LMD-potilaille

  • Potilailla on oltava röntgenkuvaus ja/tai CSF-sytologinen näyttö LMD:stä
• Potilaiden on oltava itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytason (PS) =< 2

• Potilaat voivat saada steroideja keskushermostoon liittyvien oireiden hallitsemiseksi

  • Potilaille, joilla on parenkymaalisia aivojen etäpesäkkeitä, annoksen on oltava =< 2 mg deksametasonia (tai vastaavaa) 24 tuntia kohden. Potilaan oireiden tulee jatkua neurologisten oireiden vakaina vähintään 7 päivän ajan tai steroidiannoksen pienenemisen jälkeen. Lisämunuaisen vajaatoiminnan fysiologiset korvaavat annokset ovat sallittuja tässä protokollassa
  • LMD-potilaat: annoksen on oltava = < 4 mg deksametasonia (tai vastaavaa) 24 tunnin aikana. Lisämunuaisen vajaatoiminnan fysiologiset korvaavat annokset ovat sallittuja tässä protokollassa

• Sädehoito:

  • Potilaat, joilla on parenkymaaliset aivotaudit: aiempi sädehoito on sallittu, mutta potilaalla on oltava etenemässä tai hänellä on oltava vähintään yksi uusi keskushermostovaurio. Huuhtelu aikaisempaan säteilyyn 14 päivää
  • LMD-potilaat: Potilaat, jotka ovat saaneet säteilyä aivoihin ja/tai selkärangaan, mukaan lukien kokoaivojen säteilyä, stereotaktista radiokirurgiaa tai stereotaktista kehon sädehoitoa (SBRT), ovat kelvollisia, mutta heidän on saatava sädehoito vähintään 7 päivää ennen hoitoa. hoidon aloitus

• Muu syöpään suunnattu hoito:

  • Samanaikainen hoito muiden syövänvastaisten systeemisten hoitojen kanssa ei ole sallittua. Mitään muuta samanaikaista intratekaalista hoitoa toisella aineella ei sallita. Potilaiden, jotka ovat saaneet muita systeemisiä hoitoja, vähimmäispesuaika on seuraava:

    • Potilaiden, jotka ovat saaneet aikaisempaa intratekaalista (IT) hoitoa, on täytynyt saada viimeinen hoito >= 7 päivää ennen hoidon aloittamista
    • Potilaiden, jotka ovat saaneet systeemistä kemoterapiaa, on täytynyt saada viimeinen hoito >= 21 päivää ennen hoidon aloittamista
    • Potilaat, jotka ovat saaneet hyväksyttyä biologista hoitoa (esim. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferoni) on täytynyt saada viimeinen hoitonsa >= 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista
    • Potilaiden, jotka ovat saaneet muita tutkimusaineita, on täytynyt saada viimeinen hoito >= 14 päivää ennen hoidon aloittamista
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini 9,0 g/dl
• Verihiutaleet 75 x 10^9/l
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)

• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 X ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 X ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %)

  • HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai hyperbilirubinemia, joka johtuu muusta kuin maksasta johtuvasta syystä (esim. hemolyysi, hematooma), voidaan ottaa mukaan, kun asiasta on keskusteltu ja sovittu ensisijaisen tutkijan kanssa.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) 2,5 X ULN, potilailla, joilla on maksametastaaseja 5 X ULN
• Albumiini 2,5 g/dl
• Kreatiniini = < 1,5 X ULN TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min TAI 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HCG) -testitulos
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee hyväksyä protokollan mukaiset ehkäisymenetelmät ja olla luovuttamatta munasoluja seulonnasta ennen kuin 30 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miespotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita tai hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ja olemaan luovuttamatta siittiöitä seulonnasta ennen kuin 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
• Tutkija katsoo, että potilaalla on aloite ja keinot noudattaa määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja tutkimusmenettelyjä

Poissulkemiskriteerit:

• Todisteet aktiivisesta infektiosta = < 7 päivää ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista (ei koske virusinfektioita, joiden oletetaan liittyvän tutkimukseen osallistumisen edellyttämään taustalla olevaan kasvaintyyppiin)
• Eläviä viruksia sisältävien ei-onkologisten rokotteiden käyttö tartuntatautien ehkäisyyn 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkettä. Kuolleiden virusten rokotteet (esim. flunssa) ovat sallittuja myös tutkimuslääkehoidon aikana
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää tutkimushoitoa
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta, vaikka se olisi täysin immunokompetenssi antiretroviraalisessa hoidossa (ART)

• Heikentynyt sydän- ja verisuonisairaus tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa
  • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin arvosana >= 2)
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
  • Kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksismaalinen supraventrikulaarinen takykardia) historia tai esiintyminen
  • Perustason Friderician korjauskaavan (QTcF) aikaväli >= 480 ms. Voidaan toistaa enintään kolme kertaa vahvistamiseksi
• Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö (esim. tulehduksellinen myopatia, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimushoidon imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen sairaus; hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli; imeytymishäiriö; ohutsuolen resektio). Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai tämänhetkiset RVO:n riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiosyndrooma historiassa); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa
• Kasviperäisten lisäravinteiden, lääkkeiden tai elintarvikkeiden käyttö, jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja sytokromi P450 (CYP) 3A4/5:n estäjiä tai indusoijia = < 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aiempi tromboembolinen tapahtuma < 12 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Esimerkkejä tromboembolisista tapahtumista ovat ohimenevä iskemiakohtaus, aivoverenkiertohäiriö, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia. Katetriin liittyvää laskimotromboosia ei pidetä tromboembolisena tapahtumana tässä tutkimuksessa, vaikka < 12 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomautus: Potilaat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, jotka eivät aiheuta hemodynaamista epävakautta, voivat ilmoittautua, kunhan he ovat stabiileja, oireettomia ja saavat stabiileja antikoagulantteja vähintään 2 viikon ajan. Lisäksi voidaan ottaa mukaan potilaita, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia.

• Todisteet hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) infektiosta

  • HUOMAUTUS: Potilaita, joilla on laboratoriotutkimuksissa selvitetty HBV- tai HCV-infektio, voidaan ottaa mukaan
  • HUOMAA: Potilaat, joilla ei ole aiempaa HBV-infektiota, jotka on rokotettu HBV:tä vastaan ​​ja joilla on positiivinen vasta-aine hepatiitti B -pinta-antigeeniä vastaan ​​ainoana todisteena aikaisemmasta altistumisesta, voivat ilmoittautua.
• Raskaus tai imetys tai potilaat, jotka suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana
• Muu vakava, akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja saattaisi tutkijan arvion mukaan potilaalle sopimaton ehdokas tutkimukseen