Binimetinib och Encorafenib för behandling av metastaserande melanom och metastaser i centrala nervsystemet

Inklusionskriterier:

• Kan ge skriftligt informerat samtycke. Vuxna patienter under vårdnadshavare kan delta om det är tillåtet enligt lokala bestämmelser med samtycke från deras lagligt auktoriserade vårdnadshavare. Alla lokala föreskrifter som gäller patienter under vårdnad måste följas
• Ålder >= 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Histologiskt bekräftad diagnos av melanom
• Närvaro av BRAFV600-mutation i tumörvävnad som tidigare bestämts genom en lokal analys (inklusive immunhistokemi [IHC]) när som helst före screening eller under screening
• Kohort A: BRAF V600 mutant melanompatienter med progressiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Detta inkluderar patienter med parenkymala hjärnmetastaser och/eller LMD

• Kohort A: Tidigare behandling med Food and Drug Administration (FDA)-godkända BRAF-hämmare (+/- MEK-hämmare) krävs

  • Ingen tvättperiod krävs
• Kohort B: BRAF V600 mutant melanompatienter som är behandlingsnaiva mot BRAF/MEK-hämmare med CNS-metastaser, inklusive LMD. Tidigare behandling med immunterapi är tillåten

• För patienter med parenkymala hjärnmetastaser (mets) utan LMD

  • Metastaserande sjukdom i hjärnan med minst 1 fortskridande parenkymal hjärnskada >= 0,5 cm och =< 3 cm, definierad som en magnetisk resonanstomografi (MRT) kontrastförstärkande lesion som kan mätas exakt i minst 1 dimension

• För patienter med LMD

  • Patienterna måste ha röntgen- och/eller CSF-cytologiska bevis på LMD
• Patienter måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på =< 2

• Patienter kan få steroider för att kontrollera symtom relaterade till CNS-engagemang

  • För patienter med parenkymala hjärnmetastaser måste dosen vara =< 2 mg per 24 timmars dexametason (eller motsvarande). Patientens symtom bör uppleva stabilitet av neurologiska symtom i minst 7 dagar, eller vid en minskad dos av steroider. Fysiologiska ersättningsdoser för binjurebarksvikt är tillåtna enligt detta protokoll
  • För patienter med LMD: dosen måste vara =< 4 mg per 24 timmar av dexametason (eller motsvarande). Fysiologiska ersättningsdoser för binjurebarksvikt är tillåtna enligt detta protokoll

• Strålbehandling:

  • För patienter med parenkymal hjärnmets: tidigare strålbehandling är tillåten, men patienten måste utvecklas i eller ha minst 1 ny CNS-skada. Tvätta till tidigare strålning 14 dagar
  • För patienter med LMD: Patienter som har fått strålning mot hjärnan och/eller ryggraden, inklusive strålning från hela hjärnan, stereotaktisk strålkirurgi eller stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT), är berättigade, men måste ha avslutat strålbehandlingen minst 7 dagar före behandlingsstart

• Annan cancerinriktad behandling:

  • Samtidig behandling med andra systemiska behandlingar mot cancer är inte tillåten. Ingen annan samtidig intratekal behandling med ett annat medel kommer att tillåtas. För patienter som har fått andra systemiska behandlingar är den minsta uttvättningsperioden som följer:

    • Patienter som fått tidigare intratekal (IT) behandling måste ha fått sin senaste behandling >= 7 dagar före behandlingsstart
    • Patienter som har fått systemisk kemoterapi måste ha fått sin senaste behandling >= 21 dagar före behandlingsstart
    • Patienter som har fått en godkänd biologisk behandling (t.ex. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) måste ha fått sin senaste behandling >= 2 veckor före behandlingsstart
    • Patienter som har fått andra prövningsmedel måste ha fått sin senaste behandling >= 14 dagar före behandlingens början
• Absolut neutrofilantal (ANC) 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobin 9,0 g/dL
• Blodplättar 75 X 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X övre normalgräns (ULN)

• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN (isolerat bilirubin > 1,5 X ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin < 35%)

  • OBS: Patienter med dokumenterat Gilberts syndrom eller hyperbilirubinemi på grund av icke-hepatisk orsak (t.ex. hemolys, hematom) kan skrivas in efter diskussion och överenskommelse med primärutredaren
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) 2,5 X ULN, hos patienter med levermetastaser 5 X ULN
• Albumin 2,5 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 X ULN ELLER beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (HCG) testresultat
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på protokollgodkända preventivmetoder och att inte donera ägg från screening förrän 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter måste gå med på att använda preventivmetoder som är mycket effektiva eller acceptabla och att inte donera spermier från screening förrän 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Patienten bedöms av utredaren ha initiativ och medel för att följa schemalagda besök, behandlingsplan och studieprocedurer

Exklusions kriterier:

• Bevis på aktiv infektion =< 7 dagar före påbörjande av studieläkemedelsterapi (gäller inte virusinfektioner som antas vara associerade med den underliggande tumörtyp som krävs för inträde i studien)
• Användning av icke-onkologiska vacciner som innehåller levande virus för att förebygga infektionssjukdomar inom 30 dagar före studieläkemedlet. Döda virusvacciner (t.ex. influensa) är tillåtna, även under behandling med studieläkemedlet
• Oförmåga att svälja och behålla studiebehandlingen
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) även om det är fullt immunkompetent på antiretroviral terapi (ART)

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) < 6 månader före screening
  • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association grad >= 2)
  • En vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO)
  • Historik eller förekomst av kliniskt signifikanta hjärtarytmier (inklusive vilobradykardi, okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi)
  • Baslinje Fridericias korrigeringsformel (QTcF) intervall >= 480 msek. Kan upprepas upp till tre gånger för att bekräfta
• Samtidig neuromuskulär störning (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studiebehandling (t.ex. aktiv ulcerös sjukdom; okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré; malabsorptionssyndrom; tunntarmsresektion). Känd historia av akut eller kronisk pankreatit
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historia av retinal degenerativ sjukdom
• Användning av växtbaserade kosttillskott, mediciner eller livsmedel som är måttliga eller starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 =< 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas
• Historik av en tromboembolisk händelse < 12 veckor innan studiebehandling påbörjas. Exempel på tromboemboliska händelser inkluderar övergående ischemiattack, cerebrovaskulär olycka, djup ventrombos eller lungemboli. Kateterrelaterad ventrombos anses inte vara en tromboembolisk händelse för denna studie även om det är < 12 veckor före start av studiebehandling. Obs: Patienter med antingen djup ventrombos eller lungemboli som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får registreras så länge de är stabila, asymtomatiska och får stabila antikoagulantia i minst 2 veckor. Dessutom kan patienter med tromboemboliska händelser relaterade till innestående katetrar eller andra procedurer inkluderas

• Bevis på hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion

  • OBS: Patienter med laboratoriebevis på klarad HBV- eller HCV-infektion kan inkluderas
  • OBS: Patienter utan tidigare HBV-infektion i anamnesen som har vaccinerats mot HBV och som har en positiv antikropp mot hepatit B-ytantigen som enda bevis på tidigare exponering kan registreras
• Graviditet eller amning eller patienter som planerar att bli gravida under studiens varaktighet
• Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra att patienten olämplig kandidat för studien